Wanneer Jake Blues uit de gevangenis wordt ontslagen, bezoekt hij samen met zijn broer Elwood het weeshuis waar ze werden grootgebracht. Zuster Maria Stigmata vertelt hen dat de instelling in geldnood zit. De twee broers willen haar helpen maar ze wil hun gestolen geld niet hebben.
Huisvrouw Thelma en dienster Louise besluiten om er een weekendje tussenuit te knijpen. Alles loopt echter verkeerd tijdens een stop aan een restaurant. Louise schiet ene Harlan neer die Thelma wou verkrachten op de parking. Ze besluiten om te vluchten naar Mexico.
In de herfst van 1942 sluiten twee Duitse soldaten een weddenschap af terwijl ze in een goederentrein zitten die door de Russische steppe dendert. De ene is Hanz Van Witzland, een idealistische jonge luitenant die ernaar snakt het militaire verleden van zijn aristocratische familie alle eer aan te doen.
Matt Buckner is een Amerikaanse student aan Harvard, maar wordt na een incident van school gestuurd. Hij reist naar zijn zus Shannon in Londen en komt al snel in contact met Pete Dunham, de broer van Shannon's echtgenoot.
Journalist Raoul Duke en zijn geflipte advocaat Dr. Gonzo reizen af naar Las Vegas om een sportevenement te verslaan. Met het voorschot dat ze hebben gekregen gooien ze hun hele kofferbak vol met allerlei soorten drugs en beginnen ze aan een psychedelische roadtrip, op zoek naar de 'American Dream'.
Mike Lowrey en Marcus Burnett van de politie van Miami krijgen een cruciale tip binnen over een belangrijke levering XTC-pillen vanuit Amsterdam. Het spoor leidt naar de Cubaanse nachtclubeigenaar Johnny Tapia. Die wordt al een tijdje verdacht van drugssmokkel, maar tot op heden is de politie er nog niet in geslaagd de vermoedens hard te maken. Naarmate het onderzoek van Mike en Marcus vordert, komen ze terecht in een grootschalige drugsoorlog tussen rivaliserende bendes uit de onderwereld.
De student Lewis besluit om naar de andere kant van Amerika te rijden om zijn vriendin Venna te zien. Lewis raakt opgescheept met zijn oudere broer Fuller, wiens geintjes op de weg er voor zorgen dat de broers en Venna in een nachtmerrie gezogen worden wanneer een gestoorde truckchauffeur beledigd raakt.
Tijdens hun reis naar huis worden Trish en haar broer Darry bijna van de weg afgereden door een vies oud busje. Even later zien ze de bestuurder van het busje iets dumpen bij een verlaten kerk. Darry besluit om een kijkje te nemen en doet vervolgens een afschuwelijke ontdekking in de kelder van de kerk.
Rechercheurs Chris Lecce en Bill Reimers krijgen een opdracht toegewezen waar ze niet blij mee zijn: het schaduwen van de vriendin van de ontsnapte crimineel Montgomery die de dood van een politieagente op zijn geweten heeft. Ondanks zijn missie wordt Chris hopeloos verliefd op haar, wat de missie in gevaar brengt.
Ricky heeft van de FBI een nieuwe identiteit gekregen na geholpen te hebben bij het pakken van een drugsdealende FBI-agent. 15 jaar later ontdekt zijn voormalige verloofde hem, wat tot gevolg heeft dat Ricky enkele corrupte FBI-agenten achter zich aan krijgt.
Terwijl het einde van het jaar nadert, staat Precinct 13, één van de oudste politieposten van Detroit, op het punt gesloten te worden. Jake Roenick is één van de weinige agenten die nog dienst heeft. Hij krijgt het onverwacht druk, wanneer er vanwege een sneeuwstorm bezoek komt van een gevangenentransport. De criminelen, onder wie de beruchte Marion Bishop, worden tijdelijk opgesloten in Precinct 13 totdat de wegen weer begaanbaar zijn.
De film vertelt 2 verhalen. De een over FBI agent Frank LaCrosse (Dennis Quaid), die een onbekende seriemoordenaar op het spoor is. Nadat de naamloze moordenaar Franks zoon ontvoert, wordt hij van de zaak gehaald. Tegen de orders van de FBI in gaat hij door met zijn speurtocht. In het andere verhaal maken we kennis met een oud-spoorwegenwerknemer (Glover), die een lifter meeneemt door de met sneeuw bedekte bergen.
Tijdens een onschuldig uitje in de heuvels van Tennessee is Wolfgang getuige van een moord. Na door een mysterieuze man te zijn achtervolgd, besluit hij naar de politie te gaan voor aangifte. Wolfgang wordt echter zelf gearresteerd voor moord en in een cel met zware criminelen gegooid. Het ziet er niet naar uit dat hij levend uit deze situatie zal komen.
Big Enos en Little Enos huren Cletus in om op een eigenzinnige manier ruchtbaarheid te geven aan de opening van hun nieuwe visrestaurant. Cletus bindt een grote namaakhaai uit de film Jaws op een auto en met een duizelingwekkende snelheid rijdt hij hiermee door de omgeving. Sheriff Buford T. Justice, die als brokkenpiloot bekend staat, probeert de snelheidsduivel in te rekenen.