Blade er halvt menneske og halvt vampyr, og sammen med sin mentor, Whistler, modarbejder han de blodtørstige vampyrers kamp for verdensherredømme. Blade er samtidig drevet af sit ønske om at hævne mordet på sin mor, og han må derfor konfrontere den farlige Deacon Frost, som ved hjælp af en gammel vampyrguddom vil betvinge menneskene i et ultimativt blodbad.
Noredin er en korrupt politiefterforsker i Cairo, som systematisk afpresser de lokale kriminelle for penge. I en tåge af stoffer og alkohol holder han sig oven vande i et retssystem, der er på kanten af et kollaps. Efterforskningen af mordet på en kendt sangerinde, der findes død på The Nile Hilton Hotel, havner på Noredins bord. Det der ligner et simpelt jalousidrama, viser sig hurtigt at være mere kompliceret end først antaget, og sporene fører helt ind i den politiske magtelites inderkreds. Noredin begynder at stille spørgsmålstegn ved sin egen moral, mens han bliver draget ind i en mørk labyrint af prostitution, mord, magtmisbrug og skjulte politiske motiver.
En ny virus forvandler både mennesker og vampyrer til monstre, der kendes som Reapers. Disse skabninger suger ikke blod med munden, men gennem håndfladerne! Blade skaber en alliance med Vampyr-banden Bloodpack. Han redder sin gamle ven Whistler og hjælperen Scud og så er han ellers klar til at uddele øretæver til de nye Reapers.
Derek (Steven Yeun) er netop blevet fyret fra konsulentfirmaet Towers & Smythe. Melanie (Samara Weaving) er i samme bygning i et desperat forsøg på at redde sit hus. Hvad ingen af de to ved er, at den dødbringende ID-7 virus i samme øjeblik er ved at sprede sig i bygningen. Det er en virus, der får folk til at gå fuldstændig amok i raseri. Da hele bygningen bliver underlagt karantæne, bliver stedet forvandlet til et blodbad. Midt i dette inferno beslutter Derek og Melanie sig for at gøre fælles front og kæmpe sig op til øverste etage for at straffe de jakkesæt, der har gjort livet surt for dem.
Atter en gang er det op til vampyrjægeren Blade at holde blodsugerne nede og beskytte menneskeheden. Denne gang er modstanderen supervampyren Drake, der virker ret svær at stoppe. Så er det godt at Blade kan en del karate og er udstyret med et bredt arsenal af yderst dødbringende våben.
Quint (Tommy Lee Jones ) er professionel tyv, udspekuleret og brutal. Nu har FBI hyret ham til at stjæle nogle vigtige disketter med belastende oplysninger om en virksomhed under mistanke for ulovligheder. Da Quint bliver grebet på fersk gerning af en tidligere kollega, gemmer han byttet i en superhurtig hightech-bil. Desværre bliver den stjålet, og så får Quint nok at se til. Nu skal han nemlig både have fat i bilen og ryste de FBI-agenter af sig, der tror, at han selv er ude efter disketterne.