Videnskabsmanden Robert Neville er helt alene i storbyen efter at en dødbringende virus har udslettet resten af New Yorks befolkning. Han prøver desperat at komme i kontakt med andre overlevende ved hjælp af sin radio, men der er tilsyneladende ikke andre. I hvert fald ikke om dagen. Men om natten kommer de inficerede mutanter frem. Og de holder øje med Neville.
Vi følger en familie, der har isoleret sig dybt inde i en skov, fordi en overnaturlig trussel terroriserer verden. Men en dag bliver deres stille tilværelse forstyrret, da en desperat familie søger tilflugt hos dem.