ロバート・ネビルは優れた科学者だが、彼でさえ、その恐ろしいウイルスを食い止めるすべを知らなかった。それは誰にも封じることができず、治すこともかなわず、しかも、人間が作り出したウイルスだった。なぜか免疫があったネビルは、荒れ果てたニューヨークで――あるいは世界で――ただ１人生き残っている。この３年間、彼は毎日几帳面に無線でメッセージを流し続け、必死にほかの生存者を捜してきた。だが、確かに彼は"１人"ではなかった。ウイルスに侵され、変異した人間たちが闇に潜み、彼を見つめていたのだ。ネビルを駆りたてているのは唯一残った使命、それは、彼自身の免疫のある血液を使ってウイルスの影響を改善する方法を見つけること。しかし、彼には圧倒的多数の敵が迫り、時間は刻々となくなっていく...。

夜やってくる“それ”の感染から逃れるため、森の奥でひっそりと暮らすポール一家。そこにウィルと名乗る男とその家族が助けを求めてやって来る。ポールは“それ”の侵入を防ぐため「夜入口の赤いドアは常にロックする」というこの家のルールに従うことを条件に彼らを受け入れる。うまく回り始めたかに思えた共同生活だったが、ある夜、赤いドアが開いていたことが発覚。誰かが感染したことを疑うも、今度はポール一家の犬が何者かによる外傷を負って発見され、さらにはある人物の不可解な発言…外から迫る、姿が見えない外部の恐怖に耐え続け、家の中には相互不信と狂気が渦巻く。彼らを追い詰める“それ”とは一体・・・。