De twee kinderen van een bankier verliezen hun oppas doordat ze gefrustreerd raakt van ze. De nieuwe oppas is een vrouw die aan de eisen van de kinderen voldoet, maar niet aan die van de vader. Terwijl ze de kinderen helpt om op een magische manier de wereld om hen heen te ontdekken, raakt de vader steeds verder afwijzend van haar methoden.
De politiemannen Martin Riggs en Roger Murtaugh zijn terug. Deze keer komen ze in aanraking met een Afrikaanse diplomaat die gebruik maakt van zijn diplomatieke onschendbaarheid om zijn criminele activiteiten ongestraft te kunnen uitvoeren.
St. Louis 1903. Vader Smith is een succesvol zakenman en deelt op een dag aan zijn gezin mee dat hij tot grote directeur van het filiaal in New York is benoemd. Zijn familie is ontzet, want zij willen hun geliefde stad en vrienden niet achterlaten.
Bliksem McQueen is een ambitieuze nieuweling in de racewereld die onderweg is naar de finale van de Pistons Cup in California. Wanneer hij onverwachts een omweg moet maken dor het slaperige Route 66 stadje: Radiator Springs, ontdekt hij dat het leven niet om de finishlijn gaat maar om de reis. Onderweg leert hij ongewone karakters kennen; Sally, een chique Porsche uit 2002, Doc Hudson (een Hudson Hornet uit 1951 met een mysterieus verleden) en Takel, een roestige maar betrouwbare sleepwagen. Zij helpen Bliksem McQueen te realiseren dat er belangrijkere dingen in het leven zijn dan prijzen, reputatie, roem en sponsors.
Het einde van de ijstijd nadert en de dieren vinden hun nieuwe, natte, warme omgeving heerlijk: smeltende waterparadijzen met warme geisers. Manny, Sid en Diego ontdekken echter dat het waterparadijs wel heel nat wordt en komen erachter dat de gigantische dam op instorten staat. Als dit gebeurt, loopt hun hele omgeving gevaar. Er is maar één manier om hun wereld van de ondergang te redden en ze besluiten op een gevaarlijke missie te gaan.
Martin Riggs komt eindelijk de vrouw van zijn leven tegen; de mooie en ruige Lorna Cole, die ook bij de politie zit. Samen met haar en zijn trouwe partner Murtaugh gaan ze op zoek naar een corrupte politieman die met een wapensmokkel bezig is. Als Murtaugh’s familie dan ook nog wordt bedreigd wordt het pas echt serieus.
De rechercheurs Martin Riggs, Roger Murtaugh en Lorna Cole zijn terug, samen met de hyperactieve Leo Getz. Het viertal wordt ditmaal bijgestaan door assistent-rechercheur Lee Butters in hun onderzoek naar de mensensmokkel die georganiseerd wordt door een Aziatische misdaadorganisatie. Ze worden al snel geconfronteerd met Wan Sing Ku, de harde man in de organisatie. Dan blijkt al snel dat het oprollen van deze Chinese maffia-bende een zware, dodelijke klus zou kunnen worden voor Riggs en Murtaugh.