Када се разочарани шведски витез Антоније Блок враћа кући из крсташких ратова да би нашао своју земљу у загрљају Црне смрти, он изазива Смрт на шаховску утакмицу за свој живот. Мучен вером да Бог не постоји, Блок креће на путовање, сусрећући се са путујућим играчима Јофом и његовом женом Миом, и постајући одлучан да избегне Смрт довољно дуго да изврши једно искупитељско дело док је још жив.
Година 1983. Управник једне од највећих коцкарница у Лас Вегасу Танџиерс, Сем Ротстин звани Ејс (Р. Де Ниро) улази у свој аутомобил у којем експлодира подметнута бомба… Десет година раније. Ејс је дошљак у Лас Вегас из Чикага где су га приметили месни мафијаши те му због његовог дара за бројеве понудили уносни посао у коцкарници. У Лас Вегас је стигао и Ејсов најбољи пријатељ из детињства, пробитачни и агресивни Ники Санторо (Џ. Пеши), брз на језику и још бржи на ножу.
Филм почиње савршеном недужношћу. Видимо жену, стоји гола у својој соби. У Бонином погледу видимо да се осећа заробљеном у малом градићу и да жуди за авантуром. А Клајд, ухваћен у крађи аутомобила делује као школарац који тражи само мало узбуђења. Прву пљачку, Клајд је починио само да би показао Бони да он то може. Кроз већи део филма, чини се да Клајд не само да не жели, већ и да не може да води љубав са Бони. Ово је велики контраст у односу на представу мушког хероја у тадашњим филмовима, и још једном потврђује представу Клајда као недужног, збуњеног, несташног дечака. Како филм тече, и њих двоје постају све насилнији и Клајд је све ближи томе да води љубав са Бони. И коначно, пред крај филма, то се и дешава. То је тренутак када од Клајда, младића склоног несташлуку, настаје окорели криминалац. Ово се не дешава само са Бони и Клајдом већ и са целом бандом.
"Двадесет један грам" истражује емотивно и физичко преживљавање троје људи током неколико месеци. Професор Пол Риверс (Шон Пен) и његова жена Мери (Шарлот Гејнсбург) су на самој граници живота и смрти. Он је неизлечиво болестан и чека трансплантацију срца, а она се нада да ће остати у другом стању са њим путем вештачке оплодње. Кристина Пек (Наоми Вотс) је шватила грешке из прошлости и сада је узорна супруга Мајклу и брижна мајка њиховим ћеркама. Много ниже на социјалној лествици живи бивши робијаш Џек (Бенисио дел Торо) са женом и децом, којима покушава да обезбеди пристојан живот. Након бурне прошлости, он се окреће религији. Трагична саобраћајна несрећа неочекивано повезује животе и судбине ових парова. Пол ће имати сусрет са смрћу, Кристина ће покушати да се суочи са будућношћу, а Џекова вера ће бити пољуљана. Ако било ко од њих достигне духовни баланс, то може коштати остале. Ипак, у њима ће опстати жеља за животом и урођена потреба да пруже подршку једни другима.
Три приче о несебичности које се одржавају у три различита временска оквира једне особе. Занимљиво посматрање љубави, односа, пролазности.