De film volgt de tiener Telly, wiens idee van veilig vrijen is om alleen seks met jonge maagden te hebben. Eén van de meiden die hij in het verleden ontmaagd heeft blijkt hier een besmetting met het HIV-virus aan overgehouden te hebben. Ze gaat naar Telly op zoek om hem het nieuws te brengen. Telly staat echter op het punt om opnieuw onveilige seks te hebben met een nietsvermoedend meisje.
Einzelgänger Brendan Frye duikt in de onderwereld van de high school in zijn woonplaats, om de verdwijning van zijn ex-vriendin te onderzoeken. Hij wordt bijgestaan door een van zijn goede vrienden, maar hij neemt zelf alle risico's. Het spoor leidt hem naar een afgelegen plek.
May is een vreemde jongedame die een akelige jeugd heeft gehad. Ze werkt bij een dierenkliniek en leeft met haar enige echte vriendin: een pop die haar moeder haar gaf toen ze klein was. Omdat ze de 'perfecte man' die haar gelukkig kan maken niet vindt, besluit ze zelf tot actie over te gaan....
Josh Wheaton, een vrome christen en eerstejaars student, schrijft zich in voor filosofie-lessen die gegeven worden door een dogmatische en argumentatieve atheïst. Professor Radisson eist dat al zijn studenten een verklaring ondertekenen dat God dood is, om te slagen. Josh weigert als enige in de klas dit te doen. De professor zet Josh daarom voor het blok: hij moet zijn standpunt verdedigen in een reeks debatten met hem en vervolgens beslissen de studenten wie er wint.
Het voormalige schurken team van Megamind, The Doom Syndicate, is teruggekeerd. Onze nieuw gekroonde blauwe held moet nu de kwade schijn ophouden totdat hij zijn vrienden (Roxanne, Ol' Chum en Keiko) kan verzamelen om te voorkomen dat zijn voormalige kwaadaardige teamgenoten Metro City naar de maan lanceren.