Un dia la família Little adopta Stuart, un petit ratolí que tracten com si fos un fill. Els Little estan encantats amb la manera de ser de Stuart, però George, el seu fill gran, no sap què fer amb el seu “nou germà”. Per la seva banda, Snowbell, el gat de la família, ordeix un pla per fer fora Stuart de casa per sempre.

Mr. Tinkles és un gat persa ansiós de poder i decideix encapçalar un massiu moviment felí amb el millor amic de l'home, el gos. Els agents canins de primera, que han estat protegint a tota la raça humana, estan en compromís. Un dels seus principals gossos de camp ha estat retirat del servei i s'han vist obligats a utilitzar un agent novell, un cadell de Beagle anomenat Lou que haurà de demostrar la seva vàlua en el combat contra Mr. Tinkles i el seu exèrcit de soldats ben entrenats.