高校生ケイシーとその恋人がマスクをかぶった者によって惨殺されるという事件が起こる。やがて犯人は、ケイシーのクラスメイトで、1年前に母親を殺されていたシドニーに迫る。町には外出禁止令が敷かれ、学生たちは大はしゃぎするが、そんな中を殺人鬼が徘徊。はたしてその正体は？

腕はいいが問題ばかり起こし、上司のトッド警部からも見放されたような状態のデトロイト市警察本部の若手刑事・アクセル（エディ・マーフィー）は、ビバリーヒルズからやってきた幼馴染のマイキーと再会するが、その夜にマイキーが殺害される。マイキーの仇討ちを決意したアクセルは、犯人を追って単独でビバリーヒルズに乗り込み、規則に忠実で洗練された地元（ビバリーヒルズ警察）の刑事達と衝突しつつも巨悪に迫る。

ビバリーヒルズの高級宝石店が武装した一味に襲われ、一味のひとりに市警のボゴミル刑事部長が撃たれて重傷を負う。ボゴミルの部下のローズウッド刑事はかつてともにギャングと戦ったデトロイト市警のアクセルに捜査協力を依頼。デトロイトからビバリーヒルズに駆けつけたアクセルは、ある射撃クラブを怪しいとにらむが予想は的中。クラブで働く美女カーラたちが犯人グループだった。一味は新たに競馬場の集金所を襲おうとする。

ハイスクールの美少女が惨殺された。犯人はもちろん“ハロウィン・マスク”をかぶった殺人鬼に決まっているが、「スクリーム」を観ていない主人公たちはそんなこと知るはずもない。ちょうど1年前、友人たちと車で人を轢いたシンディは、事件の奇妙なつながりに不安を覚える。そして、マスコミの取材攻勢でハイスクールがパニックになるなか、第2、第3の殺人が…。「ホラー映画じゃあるまいし（笑）」。笑い事ですむワケがない。だってホラー映画だもーん。

トム（チャーリー・シーン）の農場にミステリアス・サークルが出現。そのニュースを追うのはキャスターのシンディ（アンナ・ファリス）。彼女は友人の通夜で、1本のビデオを手にする。それは呪いのビデオだった。

今回は、ウェイアンズ・ブラザーズがエクソシストの風刺パロディで物語を始めます。ジェームズ・ウッズが型破りな司祭であるマクフェリー神父の役を演じ、ナターシャ・リオンを異世界の精神から救い出します。 その後、彼らが中断した物語を取り上げて、ワヤン兄弟はヒロインのシンディ・キャンベルとコミカルに再会します。 クレイジーな教授は、科学実験を行うという口実の下で週末の遠出のために、彼女と彼女のクラスメートのグループを、冒険と新しい経験に熱心に募集します。 週末の活動が展開するにつれて、継続的な驚きが楽しみを続けています。

新たに職探しをしていたシンディはある日、不気味な老婦人の世話をすることに。また一方、その隣に住むイケメンの男性トムが気になる存在となる。そんな中、突如として宇宙人が地球を襲撃、老婦人の家ではシンディの前に謎の少年が現われる。そして、不吉なメッセージを目にしたシンディは、その謎を解くため、友人ブレンダと共にまたしても不気味な村へ向かう。そこでも不可解な出来事に見舞われながら脱出したのも束の間、宇宙人に生け捕りにされてしまうシンディたちだが…。

身の回りで次々と起こる不可解な現象。これは、ただのホラー映画ではない。「ブラック・スワン」や「インセプション」のように手に汗握る…ホラーコメディ映画。