Wyoming, enkele jaren na de Amerikaanse Burgeroorlog. Premiejager John Ruth is met een voortvluchtige, Daisy Domergue genaamd, op weg naar een dorpje dat luistert naar de naam Red Rock om haar voor het gerecht te slepen.
In de ondoordringbare bossen van Oxbow wordt druk gezocht naar drie voortvluchtige gevangenen. Zeer tegen zijn zin in moet de sheriff de hulp inroepen van de eenling Lewis (Berenger), de beste spoorzoeker van de streek. Lewis vindt alleen wat verscheurde kleren en een pijlpunt. Om achter de herkomst van de pijlpunt te komen, brengt hij een bezoek aan de antropologe Lilian. Zo komt hij te weten dat de Dog Soldiers, een elite stam van de cheyenne indianenstam, nog leeft en zelfs erg dicht in de buurt is.
Ex-sheriff Ben Brigade is nu een premiejager. Hij heeft succes: de gezochte moordenaar Billy John is in zijn handen. Ben en Billy gaan op weg naar Santa Cruz, waar Billy overhandigd zal worden aan het gerecht. Onderweg sluiten de knappe weduwe Carrie Lane en de deserteurs Sam Boone en Whit zich bij hen aan.
De bandieten van Chuncho roven wapens uit een trein om deze te verkopen aan Elias' revolutionairen. Ze worden geholpen door één van de passagiers, Bill Tate, en laten hem toe tot hun groep.
Verschillende groepen en eenlingen (zoals de hoofdpersoon Cuchillo) zitten achter een goudschat ter waarde van $3,000,000 aan. Dit goud was ooit bedoeld om de Mexicaanse revolutie te ondersteunen.
De gewelddadige gebroeders Frank, Rufus en Emmett Clemens zijn na en bankroof op de vlucht voor de Mexicaanse politie. Onderweg stopt het trio bij een paardenuitwisselstation. Ze vermoorden de eigenaar Caulder en verkrachten zijn aantrekkelijke vrouw Hannie. Vervolgens steken de drie broers het station in brand en laten Hannie voor dood achter. Hannie wordt gered door de passerende premiejager Thomas Luther Price. Hannie zint op wraak en ze krijgt van Price, na aanvankelijke tegenzin, een opleiding tot gunslinger.
De gestoorde Junior vermoordt een man. Tom Corbett gaat vervolgens op zoek naar de moordenaar van zijn vader, samen met zijn alcoholische halfbroer om hun dorst naar wraak te stillen.
De film vertelt het verhaal van Carlos, die op weg gaat naar Almería in Spanje, gedreven door de foto's die hij heeft gezien van zijn dode vader. Hij gaat op zoek naar zijn grootvader Julian en van hem komt hij meer te weten over zijn vader, die als stuntman werkte in spagetti-westerns. Julian en zijn collega's, zelf ooit ook stuntmannen, vermaken nu de toeristen met het nabootsen van oude actie-scenes.
Een blinde, maar dodelijke revolverheld wordt ingehuurd om 50 bruidjes te escorteren die per postorder zijn besteld door mijnwerkers. Wanneer zijn partner hem bedriegt en de lading verkoopt aan de bandiet Domingo, zet hij de achtervolging in.
In een klein westers stadje levert onze held Durango zijn gevangene af bij de gevangenis en gaat vervolgens naar de plaatselijke saloon waar de eigenaar van de lady saloon Joanne alleen maar oog voor hem heeft. Maar Durango heeft alleen oog voor zijn aanstaande bruid Lucy. Vier gemaskerde mannen vallen de boerderij van Lucy's vader aan en stelen Lucy's bruidsschat. Ze vermoorden Lucy en haar ouders nadat de vader het gezichtsmasker van een van de bandieten heeft afgetrokken. Een zakhorloge wordt van een van de bandieten afgenomen door Lucy's vader en dit is de enige aanwijzing dat Durango zijn liefde zal moeten wreken...
Nadat zijn baas door een hartaanval het leven gelaten heeft, is Pike vastbesloten om de opbrengst van de veeverkoop veilig naar een boerderij in Mexico te brengen, zoals hij beloofd heeft. Onderweg naar Mexico moet Pike met vele belagers afrekenen, maar hij maakt ook kennis met enkele hulpvaardige mensen.
Een Chinees (Chen Lee) reist in 1882 door San Francisco, op zoek naar een beter leven. Maar alles wat hij vindt zijn racisten, perverselingen, slavendrijvers en huurlingen. Shanghai Joe moet, om te kunnen overleven in het wilde westen, vechten om zo zijn innerlijke rust te krijgen.
Richard le Noir, vermomd als vrouw, helpt de lokale meisjes van de Californische stad Harriba Lannana te bevrijden van slavernij in een plaatselijk bordeel genaamd de Golden Saloon.