Iført sorte habitter og solbriller ligner brødrene Jake og Elwood Blues ikke Guds bedste børn. Men faktisk er brødrene ude i en hellig mission: at skaffe penge til det børnehjem, de er vokset op på. Til det formål går de i gang med at samle deres gamle soulband. Undervejs lægger de sig ud med både country- & western-folk og lokale nazister i en fræsende jagt, der lægger næsten det ganske Chicago i ruiner. Fuld fart på til gyngende soul-musik fra bl.a. James Brown, Ray Charles og Aretha Franklin.
Nøgne hippier, store bands og stoffer. I 1969 samledes næsten en halv million mennesker på en mark nord for New York. De kom for at høre deres livs koncert, men oplevede et kulturelt højdepunkt, der kom til at definere dem som generation. Nu, 50 år efter, vender vi tilbage til den ikoniske festival - der på trods af regn, mangel på toiletter og mad, forløb uden problemer. Et skelsættende historisk øjeblik fyldt med kærlighed, fred og musik.
Dewey Cox er den fiktive musiklegende som satser sit liv på drømmen om sex, drugs and rock ´n roll. Han er fast besluttet på at forandre verden med sin musik, så han går i seng med 411 kvinder, gifter sig 3 gange, får 36 børn, bliver ven med både Elvis og The Beatles og en chimpanse, bliver afhængig af og dropper alle de stoffer som findes - men alligevel bliver han et nationalikon og bliver elsket af en god kvinde. Kun en hård mand kan leve hårdt.
18 år efter Brødrenes legendariske "Mission for Gud", er det lykkedes Elwood Blues at slippe ud af fængslet, hvor han opdager, at meget har ændret sig i den tid, han har været væk! Hans partner, Jake, er forsvundet, hans band er gået i opløsning, og børnehjemmet, hvor han voksede op, er blevet revet ned. Elwood indser hurtigt, at han må drage ud på en helt ny mission: at få samlet det gamle band igen denne gang med hjælp fra en bluesfyldt bartender, deltage i Queen Mousettes "Battle of the Bands" og få en forældreløs dreng ind på rette spor igen. Midt i al forvirringen er han også nødt til at overbevise politiet om, at der er magi i musikken...