Een moeder en haar vijf zoons verhuizen van het platteland van Sicilië naar Milaan om werk te zoeken. Het verhaal volgt twaalf jaar uit hun levens. Belangrijk is de relatie tussen de verschillende zoons.
Rahul wordt verliefd op Anjali, maar zijn vader is daar niet blij mee. Hij heeft liever dat zijn zoon met Naina trouwt. Na een hevige ruzie willen de zoon en zijn vader niets meer met elkaar te maken hebben.
Kate en Anna hebben een band die hechter is dan die van de meeste zusjes: hoewel Kate ouder is, is ze afhankelijk van haar kleine zusje.
Terwijl hun vader aan het front vecht van de Amerikaanse burgeroorlog, groeien Jo, Amy, Meg en Beth op onder de hoede van hun sterke moeder. Het zijn moeilijke tijden voor de vier jonge vrouwen die hun weg in deze maatschappij moeten vinden.
De aan een rolstoel gekluisterde Teako is een succesvolle schrijfster van erotische boeken en woont in een luxueus appartement omringd door enkele jonge assistenten en redacteuren.
David Dunn raakt betrokken in een groot treinongeluk. Niemand van de inzittenden overleeft het ongeluk, behalve David die geen schrammetje heeft. Hij komt na het ongeluk in contact met Elijah Price, een verzamelaar van comics die z'n hele leven al geplaagd wordt door een slechte gezondheid en snel brekende botten.
De enorm uit elkaar gegroeide broer (Seymour Hoffman) en zus (Linney) moeten plots de zorg dragen voor hun zieke vader, van wie ze in de loop der jaren erg vervreemd zijn. Plots weggeplukt uit hun eigen drukke leven, krijgen ze de tijd die ze nodig hebben om over zichzelf en al het andere in het leven na te denken. Pijnlijke momenten uit het verleden moeten worden uitgepraat, waarna het als een afgesloten episode in hun gedachten blijft bestaan. Maar dat blijkt niet zo simpel en er is veel tijd en geduld nodig om nader tot elkaar te komen.
Nicole Oakley is een rebelse tiener die haar tijd verdoet met feesten, spijbelen en rondhangen met haar vrienden. Haar vader is een steenrijke politicus, maar ze groeit op bij haar biologische moeder. Op school valt haar oog op Carlos. Hij is een hardwerkende topatleet en briljante student, maar hij komt uit een arm gezin, wat ervoor zorgt dat hij en Nicole absolute tegenpolen zijn. Hun onschuldig geflirt leidt al snel tot een romance. Alleen zorgt het destructieve karakter van Nicole er al snel voor dat zowel hun relatie als de toekomst van Carlos op het spel komen te staan. Zal hun relatie stand houden terwijl ze onder druk gezet worden door hun ouders en vrienden?
De Grieks-Amerikaanse Toula Portakalos (Nia Vardalos) is duidelijk het zorgenkindje van de familie. Ze is 30 jaar, is niet getrouwd en heeft nog geen kinderen op de wereld gezet, terwijl dat toch het levensdoel van de Griekse vrouw is? Als alle bemoeienissen van haar familie haar teveel worden en ze de niet-Griekse Ian (John Corbett) ontmoet, besluit ze haar leven drastisch om te gooien. Ze ondergaat een totale metamorfose, verlaat het oude vertrouwde Griekse familierestaurant en besluit te trouwen met Ian. Binnen haar familie ontstaat hierdoor echter grote paniek...
De tiener Daphne reist af van New York naar Engeland om op zoek te gaan naar haar vader. Hij weet niet dat hij een kind heeft met zijn Amerikaanse vriendin die hij ontmoette toen hij in Marokko werkte. Terwijl Daphne haar vader probeert te leren kennen moet ze zich aanpassen aan de voor haar nieuwe sociale regels waar ze mee te maken krijgt.
Dot is een doofstom tienermeisje dat tevens wees is. Ze komt terecht in het gezin van haar peetmoeder en hun dochter Nina. Op het eerste gezicht lijkt dit een gelukkige doorsneefamilie, maar Dot ontdekt al gauw dat niet alles pluis is in dit gezin.
De toneelschrijfster Sidda Lee Walker leeft in New York, ver van haar geboorteplaats in Louisiana. Nog veel groter echter, is de emotionele kloof die gaat tussen Sidda en haar extentrieke moeder Vivi. Zo moeder, zo dochter, helaas, want geen van beiden is geneigd om toenadering te zoeken.
Ondanks hun echtscheiding houdt advocaat Peter Sanderson nog steeds zielsveel van zijn ex-vrouw Kate. Hij kan maar niet begrijpen wat hij fout heeft gedaan en waarom ze hem verlaten heeft. Toch probeert hij het verleden te vergeten. En dat lukt best dankzij de knappe juriste waarmee hij via internet kennis heeft gemaakt. Hun eerste echte kennismaking blijkt echter een ontnuchtering. Charlene, de dame in kwestie, is een ontsnapte gevangene die haar onschuld staande houdt en hoopt dat Peter haar naam alsnog kan zuiveren. Kan ze Peter ervan overtuigen om haar te helpen?
Bob Munro is een man met een drukke baan, die op een dag abrupt met zijn gezin vertrekt in een camper richting Colorado. Het beloven twee verrassende weken te worden, alleen weten ze niet dat Bob naar Colorado is gegaan voor zaken. Ze zijn nu twee weken lang op elkaar aangewezen...
De Große Mädchen uit de titel zijn Kati en Steffi, zeventien jaar oud en twee typische Berlijnse Mädels die al sinds hun kindertijd de beste vriendinnen zijn. Kati lijkt de ongelukkigste van de twee. Haar oerconservatieve en streng-katholieke moeder Ingrid houdt haar strak in het gareel, terwijl Steffi van haar veel modernere ouders meer vrijheid krijgt. Steffi's geluk breekt echter aan diggelen wanneer ze op een avond haar vader Hans ziet flikflooien met een andere vrouw. In plaats van wraak te nemen op haar vader of de overspelige vrouw, legt Steffi zich van dan af toe op het pesten van diens dochter Tessa, een meisje dat graag in het muziekgroepje van Carlos wil, die dan weer Steffi's vriend is.