Pada tahun 1938, setelah ayahnya hilang saat mengejar Holy Grail, Indiana Jones menemukan dirinya melawan Nazi lagi untuk menghentikan mereka mendapatkan kekuatannya.

Pandai besi Will Turner bekerja sama dengan bajak laut eksentrik "Kapten" Jack Sparrow untuk menyelamatkan Elizabeth Swann, putri gubernur dan kekasihnya, dari mantan sekutu bajak laut Jack, yang sekarang menjadi mayat hidup.

Dua pejuang yang sedang mengejar pedang curian dan seorang buronan terkenal dituntun ke seorang putri bangsawan remaja yang terburu nafsu dan memiliki keterampilan fisik, yang berada di persimpangan jalan dalam hidupnya.