Setelah digigit laba-laba hasil rekayasa genetika di Oscorp, siswa SMA yang kutu buku tetapi menawan Peter Parker dianugerahi kekuatan luar biasa untuk menjadi pahlawan super yang dikenal sebagai Spider-Man.
Rachel Keller adalah seorang jurnalis yang menyelidiki rekaman video yang mungkin telah menewaskan empat remaja. Ada legenda urban tentang rekaman ini: penonton akan meninggal tujuh hari setelah menontonnya. Rachel melacak video tersebut... dan menontonnya. Sekarang dia hanya punya waktu tujuh hari untuk mengungkap misteri Cincin itu sehingga dia bisa menyelamatkan dirinya dan putranya.
Spider-Man yang tampaknya tak terkalahkan menghadapi sekelompok penjahat baru—termasuk Sandman yang bisa berubah bentuk. Sementara kekuatan super Spider-Man diubah oleh organisme asing, alter egonya, Peter Parker, berhadapan dengan musuh bebuyutannya Eddie Brock dan juga terjebak dalam cinta segitiga.