Pada tahun 2035, terpidana James Cole dengan enggan sukarela dikirim kembali ke masa lalu untuk menemukan asal usul virus mematikan yang memusnahkan hampir semua populasi bumi dan memaksa para penyintas masuk ke komunitas bawah tanah. Tapi ketika Cole keliru dikirim ke 1990 bukannya 1996, dia ditangkap dan dikurung di rumah sakit jiwa. Di sana ia bertemu dengan psikiater Dr. Kathryn Railly, dan pasien Jeffrey Goines, putra seorang ahli virus terkenal, yang mungkin memegang kunci kelompok nakal misterius, Tentara 12 Monyet, yang dianggap bertanggung jawab untuk melepaskan penyakit pembunuh.

Sarah Polley memimpin sekelompok orang yang selamat di tengah apokalips zombie. Setelah melarikan diri dari gerombolan mayat hidup, kelompok itu berlindung di pusat perbelanjaan. Di sana, mereka menghadapi tidak hanya zombie, tetapi juga ancaman dari manusia lain yang selamat. Bersama dengan Ving Rhames dan Mekhi Phifer, tim tersebut berjuang untuk mengamankan pusat perbelanjaan, menciptakan benteng dalam dunia yang penuh dengan mayat hidup. Ceritanya menyoroti perjuangan mereka setiap hari untuk bertahan hidup dan mencari keamanan di dunia pasca-apokalips yang penuh dengan kekacauan dan bahaya yang konstan.