ヨーロッパで連続爆破事件が発生。ホームズは泥棒のアイリーンが関わっていると推理して跡を追うが、彼女はオークション会場でシムという人物宛ての手紙を残して姿を消す。やがて、結婚を翌日に控えたワトソン医師がホームズの元を訪れるが、独身最後のパーティーを主催するはずのホームズは、探偵人生でもっとも重要な事件に没頭中。彼は世界で起こっている数々の事件の黒幕が、天才数学者で作家のモリアーティ教授だと考えた。
1891年。重度のコカイン中毒に陥った名探偵シャーロック・ホームズ（ニコル・ウィリアムソン）は、宿敵モリアーティ（ローレンス・オリヴィエ）を倒す妄想に捕らわれていた。ホームズを案じた親友のワトソン博士（ロバート・デュヴァル）は、精神分析の創始者ジグムント・フロイド（アラン・アーキン）の手を借りるため、魔都ウィーンへホームズを連れ出す。フロイドによって正常に戻ったホームズは、令嬢の誘拐事件を追う……。