Businessmilliardæren Edward Cole og arbeiderklassemekanikeren Carter Chambers lever i to verdener. Ved et vendepunkt i livet deler de sykehusrom og oppdager at de har to ting felles: et ønske om å bruke tiden de har igjen til å gjøre alt de har ønsket før de kaster inn håndkleet og et behov for å erkjenne hvem de er. Sammen legger de ut på en reise for livet. De blir venner underveis og lærer å leve livet til fulle, med innsikt og humor. Hvert eventyr blir et nytt punkt å krysse av på ønskelisten.

Nacho er en mann uten talenter. Han vokste opp i et meksikansk kloster, er nå blitt en voksen mann og kokk i klosteret, men passer ikke inn. Nacho har et stort hjerte for de foreldreløse barna han gir mat, men maten er ikke god. Spør du ham, skyldes det i all hovedsak dårlige råvarer. Han innser at han må klekke ut en plan for å skaffe penger til bedre varer og dermed bedre mat til "de små foreldreløse som ikke har noen verdens ting" (og dersom Nacho samtidig kan imponere den vakre søster Encarnación, er det et stort pluss).

Tilbake i kampens hete – den raskt skytende, gitarspillende helten "El Mariachi" vender tilbake i Once Upon A Time in Mexico, den siste delen av regissøren Robert Rodriguez’ nådeløse westerntrilogi. Med Antonio Banderas, Salma Hayek, Johnny Depp, Mickey Rourke, Eva Mendes, Enrique Iglesias og Willem Dafoe på rollelisten er Once Upon A Time in Mexico en rykende het og actionspekket filmopplevelse utover det vanlige!