ライオンのアレックス、シマウマのマーティ、カバのグロリア、キリンのメルマンの４頭とその仲間たちがマダガスカル島に漂着してから数年後。ようやく飛行機でニューヨークへ帰る手筈が整うが、離陸して間もなく燃料切れで不時着してしまう。そこは、彼らの生まれ故郷、アフリカ大陸だった。様々な動物と交流を育むアレックスたち。だがそんな中、水が枯渇する事態に見舞われる。アレックスたちはその原因究明に奔走する。

海の底に広がる大都会「リーフシティ」。そこに住むオスカーは大金持ちになりリーフシティのトップになるのが夢。ある日オスカーは、借金返済のための金を待ち合わせ場所の競馬場で誘惑に負けて賭けてしまった。運の悪いことに賭けに負けて、アーニー&バーニーによって深海にさらわれてしまった。ちょうど近くにきていたレニーとフランキーがオスカーを狙うが、運悪くフランキーがイカリに潰されて死んでしまう。アーニー&バーニーはオスカーがフランキーを殺したとカン違い。それをいい事に、オスカーは一躍大金持ちのヒーローになってしまう。

北極海。海氷上の調査基地で地球温暖化の影響を研究していたデビッドら科学者チームは、ある時北極にいるはずのない大型のサメの群れに襲われる。どうやら氷に閉ざされた海で人知れず生息していた古代ザメの変異種が、海氷が溶けたことにより南下してきたらしい。やがてサメの攻撃で基地は海底に没し、電源を失ったことで外部との連絡も断たれてしまう。空気も限られた中、サメの包囲する海底に取り残された彼らの運命は……

アラスカ沖のチュコト海で米軍の軍用ヘリが新型ソナーの性能テストを行っていた。海中では小型潜水艇で女性科学者のエマがクジラの群れを観察していたが、新型ソナーの影響でクジラの群れが暴走して海岸の氷壁に激突する。さらに氷壁が崩れ始め、エマは崩落を必死に避けながら、氷壁の中から現れた二匹の巨大生物を目撃する。その後、エマは海岸に漂着したクジラの死体を調査し、歯のようなものが刺さっているのを発見。恩師であるサンダース博士のもとに持ち込み、正体を調べる。その歯は、すでに絶滅したはずのメガロドンのものであった。

太陽が照りつけるカリフォルニア州、サンディエゴのビーチはいつもの賑わいを見せていた。そこに突如浮かび上がった焼死体。さらには焼かれた魚の死骸が波打ち際に打ち上げられていた。ライフセーバーのジーナとカプランはその謎を追っていくが、核実験の影響により進化したサメだと判明。体内に核エネルギーを持つサメは熱焔を放ち、ボートの釣り人、海水浴を楽しむ若者に次々と襲い掛かり犠牲者は増えていく。しかし人類が自らの手によって生み出した悪魔の逆襲は始まったばかりだった…