Pada tahun 2035, terpidana James Cole dengan enggan sukarela dikirim kembali ke masa lalu untuk menemukan asal usul virus mematikan yang memusnahkan hampir semua populasi bumi dan memaksa para penyintas masuk ke komunitas bawah tanah. Tapi ketika Cole keliru dikirim ke 1990 bukannya 1996, dia ditangkap dan dikurung di rumah sakit jiwa. Di sana ia bertemu dengan psikiater Dr. Kathryn Railly, dan pasien Jeffrey Goines, putra seorang ahli virus terkenal, yang mungkin memegang kunci kelompok nakal misterius, Tentara 12 Monyet, yang dianggap bertanggung jawab untuk melepaskan penyakit pembunuh.

Detektif New York John McClane kembali dan menendang penjahat dalam angsuran ketiga dari seri penuh aksi ini, yang mendapati dia bekerja sama dengan warga sipil Zeus Carver untuk mencegah hilangnya nyawa yang tidak bersalah. McClane mengira dia telah melihat semuanya, sampai seorang jenius bernama Simon melibatkan McClane, "mitra" barunya -- dan kota tercintanya -- dalam permainan mematikan yang menuntut konsentrasi mereka.

Ketika sebuah virus bocor dari sebuah fasilitas rahasia, mengubah semua peneliti yang tinggal di sana menjadi zombi yang rakus dan hewan-hewan laboratorium mereka menjadi anjing-anjing yang bermutasi dari neraka, pemerintah mengirimkan satuan tugas militer elit untuk membendung wabah tersebut.

Film ke-23 dalam franchise "Detective Conan".