Da den 21-årige Tims far forsvinder, må Tim drage til storbyen Ryme City, hvor mennesker og pokémon'er lever side om side. Her møder han sin fars tidigere pokémon-makker Pikachu, som lider af hukommelsestab, og som Tim på mystisk vis forstår hvad siger. Sammen med reporteren Lucy må de forsøge at opklare mysteriet om Tims fars forsvinden, som hurtigt viser tegn på en større sammensværgelse.

Årtier efter at være blevet bedraget af sin betroede lærling får den tidligere så glade legetøjsmager nyt håb, da hans søde, nysgerrige barnebarn kommer ind i hans liv.

Den amerikanske regering sender officeren Preston Packard og hans mænd sammen med en fotojournalist til Skull Island for at udforske den. Kort efter ankomsten til øen bliver gruppen angrebet af en kæmpe abe, der smadrer alt og alle.

Den amerikanske efterretningsofficer Amanda Waller samler et hold bestående af verdens farligste superskurke. Gruppen er sammensat af forskellige fængslede udskud, som intet har at tabe.