Het verhaal volgt de drie onsterfelijke vampiers Viago (Taika Waititi), Deacon (Jonathan Brugh) en Vladislav (Jemaine Clement) die zich proberen aan te passen aan de moderne maatschappij. Door het overwinnen van alledaagse obstakels, waaronder het betalen van de huur en het binnen zien te komen in nachtclubs, proberen ze de steeds veranderende wereld om hen heen te begrijpen.
Jaren nadat Dr. Alice Krippin een genezing voor kanker lijkt te hebben gevonden, heeft een mysterieus virus de hele wereld in zijn greep. Veel mensen zijn gestorven aan het virus en een ander deel is getransformeerd in een groep bloeddorstige vampiers. In de stad New York leeft enkel nog kolonel en wetenschapper Robert Neville, die druk op zoek is naar een geneesmiddel. 's Middags is de stad verlaten en alleen Robert en zijn hond Sam begeven zich dan op straat.
Voor de kust van New York wordt op de boot van een beroemde wetenschapper een zombie gevonden. De journalist Peter West gaat samen met Anne de dochter van de wetenschapper naar de Antillen.
Zach (Dane DeHaan) is helemaal van slag wanneer zijn vriendin Beth (Aubrey Plaza) plotseling overlijdt. Als zij op miraculeuze wijze weer tot leven komt, ziet Zach zijn kans schoon om de dingen te doen die hij graag nog met haar zou willen delen. Echter, de onlangs teruggekeerde Beth is niet meer helemaal hoe hij zich haar herinnerde en het duurt niet lang voordat Zach zijn leven een andere wending aanneemt.
De bekende psychiater Dr. Marcus gebruikt zijn eigen, vaak brutale methoden om zijn doel bij zijn patiënten te bereiken. Dit is ook het geval met de zes gevangenen van een psychiatrisch ziekenhuis, die allemaal hun eigen moordverhalen hebben en deze aan hem onthullen. dr. Marcus heeft echter geen idee dat er een zevende patiënt is die alle anderen met elkaar verbindt...
Een groep buitenaardse wezen begint een winkel op een begraafplaats in Californië. Hun doel: een leger van doden tot leven wekken, om vervolgens de hoofdsteden van de wereld binnen te lopen.
Zes ontsnapte misdadigers en hun vrouwelijke gijzelaar proberen wanhopig de Mexicaanse grens te bereiken, waar ze een verloren schat van ongekende waarde vinden. De schat, bestaande uit het verloren goud van de Tumacacori, zorgt er ook voor dat hun leven in gevaar loopt.
Korte film: Een jong kind besmet een meisje en dan beginnen de twee iedereen aan te vallen, te bijten en te infecteren.