'The Pope's Exorcist' er et portræt af af den katolske præst og eksorcist Gabriele Amorth. Russell Crowe spiller hovedrollen som Gabriele Amorth, der kan beskrives som verdens mest kendte eksorcist. Han udførte titusindevis af eksorcismer i sine over tres år som præst, indtil han døde i 2016 i en alder af 91 år gammel.

En families ferie i en luksuriøs lejebolig tager en uventet drejning, da et cyberangreb får deres enheder til at gå ned – og pludselig står der to fremmede ved døren.

Karen er en amerikansk udvekslingsstudent i Tokyo. Hun har lige overtaget en vagt som socialhjælp for en ældre dame, der bor i en gammel villa i udkanten af byen. Men Karen finder kvinden i en uforklarlig trance. Og hun kan høre noget rumstere på husets første sal. Den frygtelige forbandelse, der i årevis har gemt sig i husets gamle vægge, er blevet bragt til live. Den vil tage ophold i alle, der træder indenfor – og suge livet ud af dem, før den bevæger sig videre til næste offer…

Aubrey Davis ankommer til Tokyo for at besøge sin søster Karen, der ligger på hospitalet. Karen har mareridt over, at forbandelsen skal hjemsøge hende, men ingen tager hende alvorligt. Tre skolepiger besøger et forladt hus og åbner op for en kraft, de ikke selv er i stand til at kontrollere. Én efter én rammes indbyggere forskellige steder i verden af forbandelsen, og en gruppe mennesker samles i forsøget på at løse forbandelsens hemmelighed for at kunne redde deres eget liv.

En eksorcist møder en ondskab fra sin fortid, da han bruger sine evner til at komme ind i sindet på en ni-årig dreng.