In San Francisco heeft Jill Valentine te maken met een zombie-uitbraak en een nieuw T-Virus, Leon Kennedy volgt een ontvoerde DARPA-wetenschapper op het spoor en Claire Redfield onderzoekt een monsterlijke vis die walvissen doodt in de baai. Samen met Chris Redfield en Rebecca Chambers ontdekken ze het spoor van aanwijzingen uit hun afzonderlijke zaken die allemaal samenkomen op dezelfde locatie, Alcatraz Island, waar een nieuw kwaad zijn intrek heeft genomen en op hun komst wacht.
Matthew Bennell die in San Francisco woont krijgt steeds meer klachten van zijn vrienden over hun eigen families die veranderd lijken te zijn. Als Matthew er een tijdje later weer naar vraagt blijken zijn vrienden zich niets te herinneren van hun klachten.
Het 'Umbrella-incident', dat plaatsvond in Raccoon City, werd door de overheid beëindigd met een krachtige raketaanval met de intentie het zombie-virus volledig uit te roeien. Nu, zeven jaar later, wordt er op een vliegveld ergens in de Verenigde Staten echter opnieuw een zombie uitgezet. Het vliegveld begint zich langzaam maar zeker te vullen met de ondoden, en het macabere incident van zeven jaar eerder lijkt zichzelf te herhalen. Claire Redfield is toevallig aanwezig op dit vliegveld.
De levende doden hebben de de Aarde definitief in hun greep gekregen en de laatste overlevende mensen hebben zich in een versterkte stad teruggetrokken. Hun enige verweer tegen de ondoden is een enorme tank, de Dead Reckoning, die in het bezit is van de steenrijke Kaufman. De rest van de bevolking heeft het helaas wat minder goed en moet dagelijks keihard vechten om de ondoden buiten de stadsmuren te houden.
Ergens in de 21e eeuw. De Grote Oorlog, die 50 jaar duurde, is beslecht in het voordeel van de Oostelijke Federatie, ten koste van Europa. Maar de overwinning heeft een bittere bijsmaak, want de langdurige chemische, biologische en nucleaire oorlog heeft het land uitgeput en de bevolking blootgesteld aan ziektes en mutaties. De briljante professor Azuma komt met een oplossing: door middel van een biologisch proces wil hij een nieuw, schoon mens kweken. Zijn voorstellen worden door de verantwoordelijke bureaucraten van de hand gewezen. Intussen zijn er opstanden van rebellen die in verzet komen tegen de machthebbers van de Oostelijke Federatie.
Wanneer een onnatuurlijke dreiging de wereld terroriseert heeft een man samen met zijn vrouw en zoon zijn toevlucht gezocht in een verlaten woning. Hun leven wordt echter verstoord door de komst van een wanhopige jonge familie die op de vlucht is.