De komst van de spoorlijn naar het Westen leidt tot een Indiase oorlog.

Na de Amerikaanse Burgeroorlog reizen vier broers die aan de Zuidellijke kant streden naar het westen. De Yanks zijn net bezig met de Santa Fe spoorrails en één van de broers sluit zich bij hen aan. De andere broers, nog altijd haatdragend tegen de Noorderlingen, sluiten zich aan bij een groep die de spoorlijn wil stoppen. Dit leidt tot een hoop problemen.

De aantrekkelijke onderwijzeres Molly Woods uit het oosten arriveert in Medicine Bow. Ze leert daar de twee vrienden Steve Andrews en de cowboy 'The Virginian' kennen. Steve gaat het verkeerde pad op. Hij trekt steeds meer op met Trampas en zijn bende outlaws. The Virginian moet kiezen tussen solidariteit met zijn vriend en zijn plichtsbesef.

Jeptha Marr heeft het stadje Pawnee in Kansas gebouwd en daar een succesvol vrachtbedrijf opgezet. Marr ziet zijn inkomen in gevaar komen door de komst van een nieuwe spoorlijn, aangevoerd door Stephen Bent. Marr laat zijn rechterhand Gideon Skene Bents activiteiten verstoren. Bent doet een onverwachte zet in de omgang met de oppositie van Marr: hij verleidt zijn dochter Vinnie Marr. Maar door de activiteiten van de meedogenloze Champ Clanton, ook een tegenstander van de komst van de spoorlijn, ontstaat er een ongemakkelijke alliantie tussen Bent en Marr.

Het waargebeurde verhaal van een onlangs weduwnaar geworden-lawman die bevriend raakt met een jongen die sterft aan tuberculose en een mevrouw van het plaatselijke bordeel terwijl hun stad politiek en gewelddadig wordt overrompeld door een bende outlaws uit Texas.