Twee huurmoordenaars krijgen na een serieus fout gelopen klus de opdracht in Brugge onder te duiken en daar te wachten op een telefoontje van hun chef. De ene maakt van de gelegenheid gebruik om wat kunst en cultuur op te snuiven, zijn kompaan vindt Brugge maar een achterlijk gat. Zijn wroeging over wat hij fout gedaan heeft lijkt hem naar een depressie te leiden, tot hij een meisje ontmoet dat zijn stuntelige avances lijkt te beantwoorden. Als na enkele dagen het telefoontje eindelijk arriveert, blijkt dat ze toch niet enkel voor de rustige omgeving naar Brugge zijn gestuurd.
Craig en Smokey zijn twee vrienden uit Los Angeles, die op een vrijdagmiddag op hun veranda hangen, rokend en drinkend, op zoek naar iets te doen. Als ze de dope van een drugsdealer op roken, moeten ze snel op zoek naar 200 dollar. In die tijd roken ze veel wiet, worden ze overvallen en beschoten.
Fernando is op vakantie met zijn beste vrienden. Ze verblijven in een prachtig landhuis in een chique buitenwijk van Buenos Aires. Zonder de aanwezigheid van hun vriendinnen hebben de mannen de mogelijkheid om ongestoord te praten over hun diepste gevoelens, hun seksuele verlangens, hun angsten en hun conflicten. Zoals in alle 'men only' situaties, voelen de mannen zich vrij om halfnaakt of naakt rond te lopen. Door de open en vrije sfeer besluit Fernando om Germán, een goede vriend uit zijn Taekwondo klas, uit te nodigen. Germán, die eigenlijk op mannen valt en dit probeert te verbergen, wordt meteen in de groep opgenomen. Fernando heeft het door, maar negeert dit gegeven.
Stefan en Kai hebben besloten samen in zaken te gaan. Wanneer ze hun cannabis-oogst verkopen en vervoeren als een bedrijfje dat pizza's bezorgt blijken de zaken zelfs erg goed te lopen.
Een succesvol advocate (Union) wordt verliefd op een monteur, een alleenstaande vader met drie kinderen die geldproblemen heeft (Elba). Er ontstaan problemen in hun prille relatie als zijn ex-vrouw weer komt opduiken en dreigt de kinderen mee te nemen.
Tum, een jonge Thaise vrouw, werkt als secretaresse bij een bank. Als gevolg van een plotselinge economische crisis wordt ze van de ene dag op de andere op straat gezet. Geschokt gaat Tum naar huis, waar ze zelfmoord overweegt.
Een kijk in de levens van een groep gekke scholieren, wanneer deze worstelt met de sociale druk van het verliezen van hun maagdelijkheid, het maken van een beroepskeuze en het omgaan met sadistische leraren.
Grady Tripp, professor aan een universiteit, heeft last van een "writers block". Ondertussen is hij samen met een student op zoek naar een jasje dat van Marilyn Monroe is geweest, en is een studente verliefd op hem.
Cheech en Chong ontmoeten elkaar op een verlaten snelweg in de buurt van California. In hun zoektocht naar drugs worden ze per ongeluk vervoerd naar Mexico. Om terug te komen in Amerika gaan ze accoord met een voorstel om een Truck terug de grens over te rijden, niet wetend wat er achterin zit. Onderweg nemen ze ook nog eens een paar lifters mee...
Harold en Kumar zijn twee vrienden en wonen samen op kamers. Na een vermoeiende week werken en een mislukte sollicitatie eindigen de twee op vrijdagavond blowend op de bank. Opeens krijgen ze enorme zin in een hamburger van White Castle. Ze moeten en zullen die avond een hamburger eten van White Castle.
Omdat de bloedmooie Maria uit hun leven verdwijnt door naar Amsterdam te vertrekken, besluiten de twee vrienden Harold Lee en Kumar Patel haar achterna te gaan. Maar onderweg naar Amsterdam probeert het tweetal een grote waterpijp mee te smokkelen. Het duurt niet lang voordat de passagiers in het vliegtuig de twee aanzien voor terroristen. Vanaf dat moment komen Harold en Kumar in de meest bizarre situaties terecht.
Bill (Aaron Eckhart) is een onberispelijke en keurige man die, naast zijn leven prima op orde, een perfecte carrière heeft. Zijn leven komt op z'n kop te staan wanneer hij er achter komt dat zijn vrouw vreemd gaat met een lokale tv-presentator. Ondertussen krijgt Bill ook nog te maken met een jongen waar hij de mentor voor zijn stage moet zijn. En dan moet Bill ook nog eens op zijn gezondheid letten.
Jane (Anna Faris) is een jonge actrice die een nogal drukke agenda heeft. Op een dag gaat het dan ook rigoureus mis met de planning van haar bezigheden. Zij verorbert een spacecake, wat het begin is van alle ellende. De zaken worden nog verergerd als o.m. een nerd haar probeert te versieren, haar bankrekening geplunderd wordt, zij bij een overval betrokken raakt en een auditie grandioos de mist in gaat.
Politieman Jack Cates wordt weer samengebracht met de crimineel Reggie Hammond die nog maar een paar dagen in de cel hoeft door te brengen voordat hij weer een vrij man is. Samen moeten ze op zoek gaan naar de gewetenloze drugdealer 'The Iceman'. Ook dit keer hebben de twee mannen maar 48 uur de tijd om hun taak te volbrengen.
In dit vervolg op de succesfilm 'American Graffiti' zien we hoe de personages uit de eerste film langzaam hun eerste stappen richting volwassenheid maken. We volgen ondermeer Debbie en Steven tijdens hun respectievelijke oudejaarsfeesten en we zien hoe Terry The Toad naar Vietnam vertrekt...