ロバート・ネビルは優れた科学者だが、彼でさえ、その恐ろしいウイルスを食い止めるすべを知らなかった。それは誰にも封じることができず、治すこともかなわず、しかも、人間が作り出したウイルスだった。なぜか免疫があったネビルは、荒れ果てたニューヨークで――あるいは世界で――ただ１人生き残っている。この３年間、彼は毎日几帳面に無線でメッセージを流し続け、必死にほかの生存者を捜してきた。だが、確かに彼は"１人"ではなかった。ウイルスに侵され、変異した人間たちが闇に潜み、彼を見つめていたのだ。ネビルを駆りたてているのは唯一残った使命、それは、彼自身の免疫のある血液を使ってウイルスの影響を改善する方法を見つけること。しかし、彼には圧倒的多数の敵が迫り、時間は刻々となくなっていく...。

事故から8年後、T-ウィルス汚染は食い止められず全世界へ蔓延してしまう。ウィルスに汚染された地球は文明社会が崩壊した。アンブレラ社は各地の巨大な地下施設に潜み、ウェスカーを筆頭に各支部と連携を取りながら現状の打開を模索する。アリスの血液から大量に複製した彼女のクローンを使い、アンデッドへの対抗手段や血清についての人体実験を繰り返していた。そんな中、わずかに生き残った人々は安住の地を求め、各地を旅していた。アリスは立ち寄ったガソリンスタンドでアラスカに安全な場所があると記されたノートを発見し希望を抱く。

中東の過激派組織から人質を奪還する作戦中、標的がまだ幼い少年兵と気付いたブランドンは狙撃をためらい、結果として味方に犠牲を出してしまった。感情と任務の間で苦悩する彼は、かつて伝説の狙撃手である父トーマスとコンビを組んだミラーの下で、ジョージアから西欧へ天然ガスを運ぶパイプラインをテロから守るという任務に就く。だが作戦中に味方の狙撃手が敵にやられ、ブランドンは内通者がいるのではないかとの疑いを持つ。

荒野を彷徨い続けるマックスは、航空機を操る謎の親子連れに乗り物や装備を奪われる。 徒歩でたどり着いた“バータータウン”は、物々交換で成り立つ街だった。街の支配者であるアウンティに腕前を買われたマックスは、自分の持ち物を取り戻すべく、全ての問題を解決するために設けられたステージ“サンダードーム”にて、街の裏の支配者であるマスター・ブラスターと戦うことになる。

妻と南仏で引退生活を送る元CIAの腕利き秘密工作員クイン。彼は宿敵であるテロリスト、スタブロスの逮捕に協力するためCIAに復帰するが、判断ミスで取り逃がし、脱出不可能の孤島に送られる。そこは世界各国の有能な工作員たちが秘密裏にテロリストの情報分析を行うためのシンクタンクだった。だが、出産直前の妻が人質になったことを知った彼は島を脱出。武器スペシャリストのヤズを仲間に妻を救出するためローマへ向かう・・・。