Den mærkværdige pirat Jack Sparrow er havnet i kløerne på den skumle sørøverkaptajn Davy Jones. Heldigvis beslutter hans venner Elizabeth og Will at slå sig sammen med Jacks gamle dødsfjende Barbossa for at tage helt til verdens ende og redde Jack. Samtidig har den begærlige købmand Beckett allieret sig med Davy Jones for at rense havene for alverdens pirater en gang for alle.
Den unge Henry vil ophæve en familie forbandelse, der hænger over hans familie, men det kræver havguden Poseidons trefork. Henry's søgen leder ham til den smukke Carina, og de to får uventet hjælp i den fordrukne sørøver, Jack. Samtidig jages Jack af den hævngerrige kaptajn Armando, som har undsluppet Djævlens trekant. Jack, Henry og Carina skal nu finde treforken, så de kan bryde forbandelsen, få kontrol over havene og endelig bekæmpe den onde Armando.