Alt går galt, da forretningsmand Neal Page skal hjem til sin familie i Chicago. Først er hans billet til 1. klasse forsvundet, og han må derfor sidde ved siden af den røvirriterende Del Griffith. Senere må flyet nødlande i Wichita, og det bliver begyndelsen på en lang rejse fuld af mærkelige uheld for det umage par.

Ray er netop flyttet på landet med sin kone og datter, og satser på at tjene til dagen og vejen ved at dyrke korn. En dag hører Ray en stemme, der ifølge hans egen tolkning befaler ham at bygge en baseball-bane midt på sine kornmarker. Banen bliver bygget - og med den følger en række fantastiske, overnaturlige hændelser, som Ray aldrig havde turde drømme om

Da rektor for Max's skole ringer og klager over sønnens opførsel, beslutter Fedtmule at tage Max med på en rigtig far-søn fisketur. Max er ikke begejstret, for han vil hellere til koncert med sin nye kæreste Roxanne. Men turens mange oplevelser fører lidt efter lidt de to generationer sammen.

I Los Angeles' barske kvarter, South Central L.A., bor en genert, tillukket ung pige, hvis kæreste er blevet skudt i et bandeopgør. Hun arbejder som frisør, men skriver digte i fritiden. Sammen med en veninde og to fyre, tager hun på tur til Oakland, og under turen kommer de ud for oplevelser, der helt ændrer deres syn på livet.

Parret Poplin er ikke sådan at bide skeer med for de sociale myndigheder. Clovis bryder ud af fængsel for sammen med sin kone, Lou Jean, at kidnappe deres barn fra fosterforældrene. På flygt for myndighederne tager de en betjent som gidsel og sætter kursen mod Sugarland, Texas.

Harriet er en pensioneret forretningskvinde, der forsøger at styre alt omkring hende. Når hun beslutter sig for at skrive sin egen dødsdom, tager en ung journalist op til opgaven at finde frem til sandheden, der resulterer i et livsendrende venskab.

Ex-gangsteren Willie Parker har snydt sine mafia-kollegaer og nyder nu det gode liv i Spanien hvor han tror han kan holde sig skjult. Men en dag dukker to hitmen op og skal eskortere ham til Paris hvor han skal stå til svar for sine handlinger. Men det er en lang tur til Paris....

Historien drejer sig om 3 soldater: Collee, TK og Cheever, som vender tilbage fra krigen i Irak, hvor de er blevet skadet. De finder ud af at livet er gået videre uden dem. De tager på en road-trip gennem USA, Collee for at aflevere hendes kærestes guitar tilbage til hans familie, TK forsøger at skaffe sig lidt selvtillid, og Cheever vil spille lidt på de forskellige casinoer for at skaffe penge til at gå på universitet.

Elizabeth er blevet droppet af kæresten og søger trøst på en cafe, hvor cafeejeren Jeremy serverer blåbærtærte og opmuntring. Aften efter aften vender hun tilbage for at snakke og spise blåbærtærte hos Jeremy. Men en aften tager hun en pludselig beslutning og drager ud på en lang rejse i USA.

Zach Cregger og Trevor Moore (medstifter af The Whitest Kids U'Know comedy-trup) får deres livs oplevelse som Eugene og Tucker, to bedste venner, som tager på en hylende morsom road trip gennem USA til den legendariske Playboy Mansion for at finde Cindi (Raquel Alessi), Eugenes vidunderlige jomfrukæreste, som er blevet fold-ud-pige.

Kunne du tænke dig at løbe sammen med hundredvis af nøgne studerende i en af de allermest tossede collage-traditioner? Så vil du også være vild med denne bid American Pie, der serveres på bedste Stifler-manér – The Naked Mile! Da Erik Stifler indser, at han er den eneste i familien, der er i fare for at forlade highschool som jomfru, beslutter han sig til at holde familietraditionerne i hævd. Efter velmenende råd fra Jims far (Eugene Levy) er Erik klar til at prøve lykken under det berømte og berygtede Naked Mile-løb, hvor hans hengivne venner og nogle løsslupne piger sørger for den vildeste weekend nogensinde! Denne bid af American Pie er fyldt med flotte og hotte piger, og Stifler garnerer med et væld af sine sædvanlig tossestreger, så du kan roligt forberede dig på at grine, så du er ved at få krummerne galt i halsen!

De tre barndomsveninder Lucy, Kit og Mimi beslutter til afslutningsfesten på deres High School at tage tværs over USA til Los Angeles. Næsten uden penge på lommen, uden en egentlig plan for rejsen, men med masser af drømme i bagagen, får de tre et lift med Mimis flotte og gådefulde ven Ben i hans smarte ‘73 Buick sportsvogn. De er på vej ud på en rejse, der vil ændre deres liv for altid...