Edat Mitjana, segle XII. Inspirada al relat homònim d'Edgar Allan Poe (1809-1849). Mentre una plaga devastadora -coneguda com la Mort Roja- delma la població d'una petita província italiana, el sàdic i excèntric príncep Pròsper es tanca amb els amics en una de les propietats fortificades per evitar el contagi. Per evadir-se de la tragèdia, decideix organitzar una festa de màscares, en què sotmet els convidats a tota mena de jocs depravats, dels quals només en podran sortir indemnes dos innocents.

Uns mil passatgers que viatgen amb tren es contagien d'un virus mortal. El responsable de l'epidèmia és un terrorista que, fugint de la policia, va pujar a aquest tren. El coronel Mackenzie, el metge Jonathan Chamberlain i la seva dona intenten controlar la situació i procuren aturar el terrorista. Després del fracàs de l'operació, Mackenzie intentarà reconduir el tren en direcció al pont de Cassandra.

L'Alice continua la seva lluita contra la Corporació. El nociu virus T de la Corporació Umbrella continua fent estralls per tot el planeta, transformant la població en legions de carnívors morts vivents. L'última i única esperança de la raça humana, l'Alice es desperta en el cor d'una de les instal·lacions més clandestines de la Corporació i descobreix més coses del seu misteriós passat, a mesura que aprofundeix en el complex. Sense un refugi segur l'Alice continua la seva cerca dels responsables de l'esclat del virus. Una caça que la portarà des de Tòquio a Nova York, de Washington D.C. a Moscou, culminant el seu viatge en una revelació que l'obligarà a reconsiderar tot el que fins ara pensava que era cert. Ajudada per aliats i antics amics, l'Alice s'haurà de barallar per sobreviure i per escapar d'un món hostil a la vora de la desaparició. El compte enrere ha començat.