Den nørdede gymnasieelev Columbus er bange for stort set alt, så han har holdt sig på afstand af den epidemi, der har gjort menneskeheden til kødædende zombier. Den svært bevæbnede Tallahassee er derimod ikke bange for noget som helst og er vild med Twinkies.
Miles (Paul Giamatti) er en afdanket skolelærer, der drømmer om at være forfatter, men hans 3. bog ser heller ikke ud til at finde et forlag. En af hans gamle venner Jack (Thomas Hayden Church) står overfor at skulle giftes, men han skal lige ud på en sidste vild tur, inden han for evigt opgiver sin frihed. Miles, der er vin kender har planlagt turen, som skal byde på masser af vin smagning og golf, men Jack er i virkeligheden mest ude efter at score en pige, og han ser det som sin mission også at finde noget kød til Miles, der endnu ikke er kommet sig over sin skilsmisse for 2 år siden.
Festaben Tommy Callahan (Chris Farley) mangler helt sikkert et par skruer. Men efter syv år har Tommy endelig fået sin afgangseksamen - og en god tjans på Callahans autoværksted. Da han vender hjem, modtager han nogle gode nyheder: Hans far (Brian Dennehy) skal giftes med en ægte "størrelse 36" (Bo Derek), og Tommy vil endelig få den stedbror (Rob Lowe), som han altid har ønsket sig. Fantastisk! Men så hurtigt som du kan sige "stativ, stakit, kasket" begynder familieforretningen at tage vand ind. Derfor er Tommy nødt til at tage på salgsturné med sin fars højre hånd, en selvglad talknuser (David Spade). Der kunne skrives bøger om alle de ting, de to ved om salg - og også laves en ustyrlight morsom film!
Matt Ryder er overbevist om at køre sin fremmede og døende far, Benjamin Ryder, på tværs af landet for at levere fire gamle ruller Kodachrome-film til det sidste laboratorium i verden, der kan udvikle dem, før det lukker ned for godt. Sammen med Bens sygeplejerske Zooey navigerer de tre i en verden, der skifter fra analog til digital, mens de prøver at lægge fortiden bag sig.
Pengene fra et vellykket kup er aldrig kommet for en dag, og nu flygter bankrøveren Thunderbolt fra sine tidligere kolleger, der tror, han har skjult byttet. Undervejs møder han den ukuelige optimist Lightfoot, der bliver en vigtig brik i Thunderbolts sidste kup.
Harry og Lloyd er ikke de skarpeste knive i skuffen, men som bedste venner bakker de altid hinanden op. En dag støder Harry ind i den smukke Mary, der efterlader en attachemappe fuld af penge i lufthavnen. De to nørder drager ud på en vanvittig tur til Aspen for at finde Mary og levere kufferten tilbage, men snart bliver de to venner til rivaler.
Charlie Baileygates er en flink og hjælpsom politibetjent og en kærlig far for sine sønner. Men han er skizofren, og får han ikke sin medicin, træder hans aggressive alter ego Hank i karakter. Hank er rapkæftet og totalt hæmningsløs. Charlie og Hank har intet tilfælles - undtagen den smukke Irene, som de begge forelsker sig i. Nu må Hank/Charlie kæmpe mod sig selv om at vinde Irene's kærlighed.
Jerry arbejder for mafiaen, derfor får han en dag to ultimatumer: Det ene er fra mafiaen, der beordre ham til Mexico for at hente en uvurderlig antik pistol. Det andet er fra hans kæreste, der vil have at han vælger mellem hende og mafiaen. For at forblive i live vælger Jerry at hente pistolen, der eftersigende skulle være forbandet.
To journalister, Frank og Huey, tager til Iowa for at finde englen Michael. Michael er en meget utraditionel engel som både er storryger og drikker alkohol. Han vil gerne i avisen, men han har en skjult plan med journalisterne. Med hans magiske evner og humør vil han få dem til at finde lykken.
Zach Cregger og Trevor Moore (medstifter af The Whitest Kids U'Know comedy-trup) får deres livs oplevelse som Eugene og Tucker, to bedste venner, som tager på en hylende morsom road trip gennem USA til den legendariske Playboy Mansion for at finde Cindi (Raquel Alessi), Eugenes vidunderlige jomfrukæreste, som er blevet fold-ud-pige.
Kunne du tænke dig at løbe sammen med hundredvis af nøgne studerende i en af de allermest tossede collage-traditioner? Så vil du også være vild med denne bid American Pie, der serveres på bedste Stifler-manér – The Naked Mile! Da Erik Stifler indser, at han er den eneste i familien, der er i fare for at forlade highschool som jomfru, beslutter han sig til at holde familietraditionerne i hævd. Efter velmenende råd fra Jims far (Eugene Levy) er Erik klar til at prøve lykken under det berømte og berygtede Naked Mile-løb, hvor hans hengivne venner og nogle løsslupne piger sørger for den vildeste weekend nogensinde! Denne bid af American Pie er fyldt med flotte og hotte piger, og Stifler garnerer med et væld af sine sædvanlig tossestreger, så du kan roligt forberede dig på at grine, så du er ved at få krummerne galt i halsen!