高校生ケイシーとその恋人がマスクをかぶった者によって惨殺されるという事件が起こる。やがて犯人は、ケイシーのクラスメイトで、1年前に母親を殺されていたシドニーに迫る。町には外出禁止令が敷かれ、学生たちは大はしゃぎするが、そんな中を殺人鬼が徘徊。はたしてその正体は？

城岩学園3年B組の中学生たちは、修学旅行の名目で孤島へ。彼らの前に現われた担任教師キタノは、新世紀教育改革法、通称“バトル・ロワイアル（BR）法”により、殺し合いをさせると生徒たちに宣言。生還できるのは最後に生き残った1人だけだった。生徒たちはそれぞれ最低限の武器と食料を与えられ、3日間のサバイバルに追いやられる。男子生徒の七原と女子の中川は謎の転校生・川田と、なんとかこの窮地を脱する方法を探る。

「感謝祭（＝サンクスギビング）」発祥の地とされるアメリカ・マサチューセッツの田舎町。感謝祭とは、家族や愛する人々と共に日々の収穫や恩恵に感謝し祝福する、一年でもっとも盛大な祝祭。ハッピーなお祭りムードを楽しんでいた人々だったが、突如として現れた清教徒＜ピルグリム・ファーザーズ＞の指導者ジョン・カーヴァーのお面に身を隠した連続殺人鬼によって、町は恐怖のどん底へと突き落される。残虐なやり口で殺人鬼の犠牲になった人々は何者かによって謎のインスタグラムの投稿にタグ付けされていた。感謝祭のおしゃれな食卓が映る投稿には、意味深に配された住民たちの名札が！　なぜ彼らは狙われるのか──。饗宴が狂宴と化し、一夜が永遠のトラウマとなる史上最悪の感謝祭＜サンクスギビング＞が始まる！

あれから2年－。大学生となったシドニーは、凄惨な事件を忘れ、楽しい学生生活を送っていた。そんな中、事件の顛末を記した本がヒットし、映画化される事に。その映画の試写会場で、かつての事件と酷似した殺人事件が起こる。

ハイスクールの美少女が惨殺された。犯人はもちろん“ハロウィン・マスク”をかぶった殺人鬼に決まっているが、「スクリーム」を観ていない主人公たちはそんなこと知るはずもない。ちょうど1年前、友人たちと車で人を轢いたシンディは、事件の奇妙なつながりに不安を覚える。そして、マスコミの取材攻勢でハイスクールがパニックになるなか、第2、第3の殺人が…。「ホラー映画じゃあるまいし（笑）」。笑い事ですむワケがない。だってホラー映画だもーん。

ハリウッドでウッズボロー連続殺人事件のその後を描く映画「スタブ3」の撮影が行われていた。しかし、ある日、同作に出演する女優が何者かに惨殺される事件が発生。それを皮切りに次々と撮影現場で殺人事件が起こる。