Voor de buitenwereld lijkt het alsof Lester Burnham een perfect leventje leidt: een mooi huis, goede baan, mooie vrouw, en een leuke dochter. In werkelijkheid raakt Lester echter in een steeds diepere depressie.
Nadat kunststudent Ben Willes (Biggerstaff) pijnlijk gedumpt wordt door zijn vriendin Suzy, ontwikkelt hij een vorm van chronische slapeloosheid. Om de lange nachten door te komen besluit hij nachtwerk in een plaatselijke supermarkt te gaan doen. Daar ontmoet Ben een aantal bijzondere mensen die allemaal hun eigen redenen hebben om 's nachts op te blijven.
Kat Ellis keert terug naar het huis van haar ouders in Londen, voor de bruiloft van haar zus. Bang om haar ex-verloofde tegen te komen en geconfronteerd te worden met haar vrijgezelle bestaan, huurt ze een mannelijke escort in die zich moet voordoen als haar vriend.
Deuce Bigalow is een aquarium-schoonmaker die door een gigolo gevraagd wordt om op z'n vissen te passen als hij weg is. Als hij per ongeluk het huis vernielt, is hij gedwongen om zelf als gigolo aan het werk te gaan om aan geld te komen voor een reparatie.
Arnold (Owen Wilson) is een Broadway-regisseur die een voormalig prostituee genaamd Izzy (Imogen Poots) ontmoet, die tegenwoordig als actrice werkzaam is. Ondanks dat Arnold getrouwd is, krijgt hij gevoelens voor haar en wordt hij verliefd. Vervolgens probeert hij haar verder te helpen in haar carrière.
Het is eind jaren 1860. Yellowleg, een voormalige sergeant van de Noordelijken, is geobsedeerd door het opsporen van Turk, een deserteur van de Zuidelijken. Turk heeft hem willen scalperen toen hij tijdens de Amerikaanse Burgeroorlog gewond op het slagveld lag. Yellowleg vindt Turk en zijn vriend Billy Keplinger in een cantina. Hij overtuigt hen om hem te helpen een bank in Gila City te beroven. Het trio treft in Gila City ook een andere groep bankrovers die dezelfde bank willen beroven. Tijdens een schietpartij met hen doodt Yellowleg per ongeluk de 9-jarige zoon van de weduwe en saloon entertainster Kit Tilden. Berouwvol over Kits gedode zoon biedt hij haar aan haar te begeleiden door Apachengebied naar de spookstaf Siringo. Kit wil daar haar zoon begraven naast het graf van haar man. Yellowleg en Kit krijgen echter onderweg problemen met Billy, Turk en de Apachen.
Wat begon als een eenvoudige escortmissie, zal snel veranderen in chaos wanneer de gevangenen van Koh Kla het gevangenisterrein overnemen. Een speciale taakgroep die vastzit in de gevangenis zal zich een weg moeten banen om te overleven, om een belangrijke getuige te beschermen.
Claire Dennison is een uitzonderlijk mooie vrouw die leeft om haar man te plezieren. Ze bedenkt altijd iets ongewoons om zijn verlangen op te wekken. Dit keer komt ze met een bijzonder rollenspel waarin zij de rol speelt van een sensuele, naïeve onschuld, terwijl hij in de rol moet kruipen van de man die de leiding neemt en er alles aan doet om haar te bezitten. Het spel begint, hij lijkt te bijten. Maar is het werkelijk haar man die Claire met elke truc uit het boek verleidt? Als ze beseft dat ze de verkeerde persoon is tegengekomen – een man die precies op haar lijkt – wil ze een einde maken aan het moordzuchtige, wellustige spel. Maar voor de vreemdeling is het nog maar net begonnen.
De tiener Jolana is het slachtoffer van haar stiefvaders seksuele begeerte. Het lukt haar niet een oplossing voor haar situatie te vinden binnen haar familiekring en ze verliest ook het vermogen om net haar vriendinnen te communiceren. Langzamerhand verliest ze zich in haar fantasieën om de harde realiteit te ontlopen.