Milo Tindle en Andrew Wyke hebben iets gemeen, namelijk Andrew's vrouw. Om niet een vermogen aan de scheiding kwijt te zijn heeft Andrew een plan bedacht. Milo moet zogenaamd Andrew's huis beroven en zo kan Andrew het verzekeringsgeld opeisen.
Een echtpaar (Elisabeth Moss en Mark Duplass) dat al enige tijd kampt met huwelijksproblemen, besluit samen om een weekendje weg te gaan in een poging om hun problemen op te lossen. Eenmaal aangekomen op het weekendverblijf blijkt er een nog groter probleem op hen te wachten
Holden McNeil en Banky Edwards genieten van hun succes als bedenker en tekenaar van een populair stripverhaal. Als ze Alyssa Jones, een vrouwelijke collega, ontmoeten, valt Holden direct voor haar charmante verschijning. Zij beantwoordt zijn avances echter niet, maar voelt wel wat voor een normale vriendschap. Holden staat voor een dilemma: kan hij zijn diepe gevoelens negeren om 'slechts' een vriend voor haar te zijn? Banky - die Holden beter kent dan wie dan ook - denkt van niet. Naarmate de vriendschap voortduurt, lijkt hij gelijk te krijgen, want Holden wordt steeds verliefder. En heel langzaam en voorzichtig begint ook Alyssa meer te voelen voor hem. Dit tot grote frustratie van Banky. Want hij is niet van plan z'n beste vriend kwijt te raken vanwege 'grote mensen' emoties als de liefde.
T.S. en Brodie zijn twee schoolvrienden, die op dezelfde dag door hun vriendin worden gedumpt. Ze besluiten te gaan hangen in het plaatselijke winkelcentrum, zoals zo vaak, waar ze de probleemmakers Jay en Silent Bob tegen komen. Gezamenlijk verzinnen ze een plan waarmee ze rotzooi kunnen trappen in het winkelcentrum, en de liefdes terug kunnen winnen.
Elf met elkaar verbonden mensen werken in Los Angeles. Paul produceert Hannahs kookshow en ze komen in een grote ruzie terecht wanneer ze vraagt naar een affaire die hij heeft. Mark is stervende aan aids en zijn moeder komt bij hem om over de waarheid te praten. Mannen hebben Meredith in het verleden gekwetst, en dus wijst ze Trents charmes af, maar hij blijft doorzetten. Joan probeert Keenan te versieren. Een paar ontmoet elkaar voor seks, maar zij wil geen vaste relatie. Hugh vertelt tragische verhalen aan vrouwen in bars. Aan het einde van de week komen deze parallelle verhalen samen.
Shortbus volgt een groep New Yorkers die balanceren op de tragikomische grenzen van seks en liefde. Alle karakters en hun problemen komen samen in een erotische nachtclub. Een film vol filosofische vragen, vleselijke lusten en onstuimige liefde.
De jongens uit deel één hebben inmiddels een jaar studie achter de rug, en komen elkaar weer tegen. Nadia komt Jim opzoeken, maar hij is bang dat hij seksueel gezien nog steeds niet helemaal klaar is voor haar. Hij besluit Michelle weer op te zoeken, in de hoop zo nog het één en ander te leren.
Arnold (Owen Wilson) is een Broadway-regisseur die een voormalig prostituee genaamd Izzy (Imogen Poots) ontmoet, die tegenwoordig als actrice werkzaam is. Ondanks dat Arnold getrouwd is, krijgt hij gevoelens voor haar en wordt hij verliefd. Vervolgens probeert hij haar verder te helpen in haar carrière.
Op een goede dag maakt een UFO een noodlanding in het zwembad van San Fernando Valley chick en schoonheidsspecialiste Valerie Dale. Drie ruige ruimtegriezels stappen uit en zien er boven alle verwachtingen vrij sympathiek uit. Valerie, die haar overspelig vriendje beu is, ziet een uitstapje wel zitten.
Jerry verdenkt zijn vrouw van ontrouw en wordt door zijn beste vriend overgehaald om hem te vergezellen naar een bordeel om ‘The Special’ te proeven, wat in meer dan één opzicht een levensveranderende ervaring blijkt te zijn. Omdat elk plezier zijn prijs heeft ...
De gefrustreerde huisvrouw Leslie bezoekt een dierenwinkel om een vlooienband te kopen. Niet wetende dat de eigenaar een weerwolf is, accepteert ze zijn uitnodiging voor een lunch en later in zijn appartement. Door een beet in haar teen begint hij haar langzame transformatie in een weerwolf. Weer thuis probeert ze wanhopig het vaak weerzinwekkende proces voor haar familie te verbergen, maar haar dochter Jennifer en haar – uit horrortijdschriften goed opgeleide – vriendin herkennen wat er aan de hand is en helpen het niet-menselijke te doden.