Vi følger et umage team bestående en af bioterror ekspert, en berygtet våbenhandler, en professor og en hemmelig agent der sammen skal redde New York City inden byen udslettes af en dødelig virus.

Et zombie-angreb forårsager kaos i Harvardville Airport. Leon S. Kennedy og Claire Redfield, der bekæmpede den frygtindgydende Umbrella Corporation under tragedien i Raccoon City 7 år tidligere, er tilbage. I hæsblæsende, ægte Resident Evil-stil er de klar til at kæmpe mod en hævntørstig kriger, hvis familie blev dræbt i Raccoon City. Den dødelige G-virus slippes løs, og et nyt muteret monster kommer på krigsstien. Vil det lykkes Claire og Leon at destruere virussen, før historien gentager sig selv?

Day of the Dead er en genindspilning af Day of the Dead fra 1985 fra manuskriptforfatter George A. Romero, hvis manuskript til Night of the Living Dead fra 1968 skabte grundlaget for de efterfølgende Dawn of the Dead, Day of the Dead og senest Land of the Dead. En lille, amerikansk by er blevet inficeret med et dødeligt virus og militæret er fast besluttet på at indespærre de sygdomsbefængte ved at oprette en karantænezone men myndighederne mister kontrollen og de inficerede udvikler smag for menneskekød. Militæret og de der endnu ikke er ramt af det muterende virus, går i kamp mod de levende døde, hvis mål ikke alene er at dræbe men at fortære alt på deres vej.

Katanamesteren Tagart er leder af en specialenhed bestående af tidligere militærfolk, som tager på en massakremission for at udrydde vampyrer. Hele menneskeheden er næsten udslettet af blodtørstige vampyrer, og der er kun nogle få overlevende, som er fanget på et inficeret hospital. Tagart er deres eneste håb, og han ved, at den eneste kur er døden. Tiden er nu inde til det ultimative opgør mod de kødædende vampyrer, og menneskehedens fremtid står på spil.