Basat en l'anti-heroi menys convencional de la Marvel, Deadpool narra l'origen d'un ex-operatiu de les forces especials anomenat Wade Wilson, reconvertit a mercenari, i que després de ser sotmès a un cruel experiment adquireix poders de curació ràpida, adoptant Wade aleshores l'alter ego de Deadpool. Armat amb les seves noves habilitats i un sentit fosc i recargolat de l'humor, Deadpool intentarà caçar l'home que gairebé destrueix la seva vida.

Un grup de súper dolents estan tancats a Belle Reve, una presó d'alta seguretat amb la taxa de mortalitat més alta dels Estats Units. Per sortir-ne faran qualsevol cosa, fins i tot unir-se al grup Task Force X, dedicat a dur a terme missions suïcides sota les ordres d'Amanda Waller. Fortament armats són enviats a la illa Corto Maltese, una jungla plena d'enemics.