Vi følger sportsjournalisten Raoul Duke og hans advokat Dr. Gonzo på deres vej til Las Vegas, hvor de to skal dække Mint 400. Men for Duke og Gonzo ender turen mere i druk, stoffer, ballade, druk og endnu flere stoffer, end det egentlige formål med turen.
Barpianisten Al Robert tager på tommelfingeren fra New York til Hollywood for at finde sin kæreste Sue. Turen bliver skæbnesvanger for ham. Han tages op af den rige Haskell, men da han dør under bilturen overtager Al Haskells identitet af frygt for at blive anklaget for mord.
Arthur får sig et dobbelt chok, da han hører fra sin bedste ven Ford, at jorden snart vil eksplodere! Der skal nemlig gøres plads til en ny "motorvej i rummet". Men Ford skylder Arthur en tjeneste, og derfor får han ham væk fra jorden i tide, samtidig med at han udstyrer ham med en guidebog for begyndere i det ydre rum. Det bliver begyndelsen på nogle af de mærkeligste dage i Arthurs liv.
18-årige Ian (Josh Zuckerman) fra Chicago har ikke det store held med damerne. Derfor bliver han også temmelig overrasket, da en laber blondine på internettet tilbyder at tage hans mødom, hvis han kører fra Chicago til Knoxville og møder hende. Ian kaster sig ud i vognen sammen med sine to venner og jokker sømmet i bund. Men vejen er lang, og trioen bliver mødt af den ene mærkværdige forhindring efter den anden, bl.a. den bilkyndige Ezekiel (Seth Green), der er medlem af amish-samfundet.
Igen en række uhyggelige fortællinger fra livets skumle skyggesider. En træindianer våger over en butik på en meget håndgribelig måde, og en gruppe unge på en tømmerflåde får deres sag for, da en mærkelig oliefilm dækker søen. Og endelig er der en blaffer, som vender tilbage til landevejene fra de døde.
De musikalske jordegern Alvin, Simon og Theodore opdager, at deres ejer, Dave Seville, har fået en kæreste, Samantha. De er bange for, at Dave vil forlade dem, hvis han frir til hende. Desuden har Samantha en skrækkelig søn, Miles, som er dyrplager. Da Dave rejser til Miami, følger gnaverne efter som blinde passagerer for at forhindre hans frieri. Men de bliver smidt af flyet langt fra Florida.
På en regnfuld nat midt ude i ørkenen i New Mexico samler den studerende Jim og hans kæreste, Grace, en blaffer op. Men det skulle de ikke have gjort, for det viser sig, at blafferen John Ryder ikke blot er bevæbnet, men også en bindegal voldspsykopat.
To unge par, en øde vej, et biluheld og en spøgelsesagtig lille by! Da en hjælpsom familie inviterer de to par ind til en god gammeldaws massakre, opdager de festklædte teenagere, at de er på det forkerte sted - på det forkerte tidspunkt. Men familien har ikke taget højde for den unge Jennys ukuelighed og mod.