Thelma og Louise er godt trætte af deres mænd, og nu er det slut med at blive taget for givet. Så de to kvinder beslutter sig for at tage på en rask lille pigeweekend, som dog ikke går helt som forventet. De møder en mand, der ikke respekterer en kvindes nej, og så er de på flugt fra politiet.
Vi følger sportsjournalisten Raoul Duke og hans advokat Dr. Gonzo på deres vej til Las Vegas, hvor de to skal dække Mint 400. Men for Duke og Gonzo ender turen mere i druk, stoffer, ballade, druk og endnu flere stoffer, end det egentlige formål med turen.
Kowalski arbejder for et firma, der afleverer biler overalt i USA. Hans seneste job er at køre en snehvid Dodge Challenger fra Denver til San Francisco - og han har lige væddet om, at han kan gøre det på 15 timer... Det bliver starten på et high speed race med alverdens myndigheder til lands og i luften, og for hver gang Kowalski snyder dem, bliver de mere opsat på at standse ham, koste hvad det vil!
Barpianisten Al Robert tager på tommelfingeren fra New York til Hollywood for at finde sin kæreste Sue. Turen bliver skæbnesvanger for ham. Han tages op af den rige Haskell, men da han dør under bilturen overtager Al Haskells identitet af frygt for at blive anklaget for mord.
18-årige Ian (Josh Zuckerman) fra Chicago har ikke det store held med damerne. Derfor bliver han også temmelig overrasket, da en laber blondine på internettet tilbyder at tage hans mødom, hvis han kører fra Chicago til Knoxville og møder hende. Ian kaster sig ud i vognen sammen med sine to venner og jokker sømmet i bund. Men vejen er lang, og trioen bliver mødt af den ene mærkværdige forhindring efter den anden, bl.a. den bilkyndige Ezekiel (Seth Green), der er medlem af amish-samfundet.
Igen en række uhyggelige fortællinger fra livets skumle skyggesider. En træindianer våger over en butik på en meget håndgribelig måde, og en gruppe unge på en tømmerflåde får deres sag for, da en mærkelig oliefilm dækker søen. Og endelig er der en blaffer, som vender tilbage til landevejene fra de døde.
De musikalske jordegern Alvin, Simon og Theodore opdager, at deres ejer, Dave Seville, har fået en kæreste, Samantha. De er bange for, at Dave vil forlade dem, hvis han frir til hende. Desuden har Samantha en skrækkelig søn, Miles, som er dyrplager. Da Dave rejser til Miami, følger gnaverne efter som blinde passagerer for at forhindre hans frieri. Men de bliver smidt af flyet langt fra Florida.
På en regnfuld nat midt ude i ørkenen i New Mexico samler den studerende Jim og hans kæreste, Grace, en blaffer op. Men det skulle de ikke have gjort, for det viser sig, at blafferen John Ryder ikke blot er bevæbnet, men også en bindegal voldspsykopat.