Fra instruktør Jason Reitman og producer Ivan Reitman, kommer det næste kapitel i det originale Ghostbusters univers. Da en single mor og hendes to børn ankommer til en lille by, opdager de forbindelsen mellem de originale ghostbusters og deres bedstefars hemmelige arv, som han efterlod.

Historien udspiller sig denne gang i en fiktiv, amerikansk ørkenby i 1950'erne, hvor studerende og deres forældre fra hele Amerika er samlet til en Junior Stargazer/Space Cadet konference, som på dramatisk vis bliver afbrudt af begivenheder, der får konsekvenser for hele verden.

Jack Nicholson spiller Henry Moon, en tredjerangs fredløs, i denne romantiske komedie, hvis handling er henlagt til 1860'erne. Moon reddes fra hængning, da en yndig ung kvinde griber ind og accepterer at gifte sig med ham og tage sig af ham. Mary Steenburgen spiller Julia Tate, den stædige, men fattigfine jomfru fra sydstaterne, der gifter sig med Moon udelukkende for at han kan hjælpe hende med arbejdet i den guldmine, hun insisterer på er hendes.