Dankzij het grote vakmanschap van zijn advocaat Kleinfeld, komt de harde crimineel Carlito Brigante na een aantal jaren in de gevangenis te hebben gezeten vrij. Deze keer is Carlito vastbesloten op het rechte pad te blijven.
Neal Oliver (James Marsden) is een jonge tekenaar, wiens vader liever ziet dat hij in Oxford gaat studeren. Hij wordt in een bizar en onverwacht avontuur gestort wanneer hij de sadistische half-gnoom O.W. Grant (Gary Oldman) ontmoet. Deze biedt Neal aan een wens te vervullen en de dromer Neal gaat keihard voor de bijl. Hij wenst antwoorden op al zijn vragen! O.W. Grant stuurt hem op pad over de niet bestaande Interstate 60 naar het niet bestaande Danver. Onderweg hoopt hij dat de billboards hem naar de vrouw van zijn dromen leiden maar of zijn wens hier echt in vervulling gaat...
Artieste Daisy Kenyon heeft een verhouding met de getrouwde advocaat Dan O'Mara, en ze hoopt op een dag met hem te trouwen als hij ooit van zijn vrouw Lucille scheidt. Ze ontmoet de terugkerende veteraan Peter, een fatsoenlijke man.
De eigenaar van een klein circus dreigt bankroet te gaan wanneer zijn eigen schuldeiser hem berooft. Loophole, Pirelli en Punchy (Groucho, Chico en Harpo) gaan op zoek naar de dief.
Een stripper (Jessica Biel), een ex-gevangene (Ray Liotta), een begrafenisondernemer (Eddy Redmayne) en een priester (Forest Whitaker) met zelfmoordneigingen komen op kerstavond bij elkaar dankzij een mix van gebeurtenissen. Deze vier bijzondere mensen delen hun levensgebeurtenissen met elkaar en komen zo dichter tot elkaar. Ondertussen wordt de begrafenisondernemer verliefd op de stripper en wordt de ex-gevangene geconfronteerd met zijn oude werkgever.
Ondanks hun verschillende achtergronden zijn visser Pete en advocaat Philip al lange tijd vrienden. Pete wil met Kate trouwen, maar Kates vader wil geen arme visser als man voor zijn dochter. Pete verlaat het eiland waar hij woont om eens goed erover na te denken en vertrouwt erop dat Philip op Kate zal passen. Maar Philip heeft ook een oogje op Kate.
Cheech en Chong passen op het huis van iemand die een hoop marijuana kweekt in zijn tuin en stelen zijn drugs. Ze slaan op de vlucht, onder andere voor een hoop agenten.
Sasha (Leighton Meester) en Paige (Gillian Jacobs) zijn beide 29. De enige relatie die ze ooit gehad hebben is met elkaar. Ze gebruiken hun vriendschap als excuus om zich niet aan het daten te wagen. Maar wanneer Paige de sullige Tim (Adam Brody) ontmoet, en het voor de eerste keer serieus wordt, komt hun vriendschap op het spel te staan. Uit angst om aan de kant geschoven te worden probeert Sasha hun relatie in stand te houden.
Charly, een beloftevol advocaat, staat op het punt te trouwen met de dochter van zijn baas. Een dag voor het huwelijk moet hij naar een klein, onooglijk dorpje om één of andere vervelende artiest te verdedigen. Op de koop toe heeft Richard, zijn beste vriend en getuige, in dat dorp een vrijgezellenfeestje georganiseerd. Het wordt een uitbundig feest, maar Charly ligt de volgende dag met een zware kater in bed. Richard vervangt hem tijdens de rechtsspraak en maakt er een zooitje van. Bovendien wordt Charly verliefd op de plaatselijke barmeid.
James is een jonge propedeuse-student die zich stort in het wilde uitgaansleven, dat het beruchte studentenleven voorheen altijd zo heeft gekenmerkt. Op één van die wilde feestjes ontmoet hij de niet zo brave stripdanseres Alice. Nadat hij bij haar verhaal komt halen over een gestolen horloge, worden ze langzamerhand verliefd op elkaar. James verandert in een niet zo brave student en Alice wordt wat minder rebels.
Het leven van een gelukkig getrouwd yuppen-koppel komt op zijn kop te staan, als blijkt dat de vrouw (Heather Graham) onverwacht zwanger is. Hun in de puntjes geregelde leven is opeens zo veranderd, dat ze niet weten wat ze nu moeten beginnen.