Grady Tripp, professor aan een universiteit, heeft last van een "writers block". Ondertussen is hij samen met een student op zoek naar een jasje dat van Marilyn Monroe is geweest, en is een studente verliefd op hem.
Moscou, een volkswijk in Gent. Matty (41) rijdt tegen een truck aan. Uit de cabine komt Johnny (29) geklauterd. Hij is boos om de deuk in zijn bumper en foetert Matty uit. Maar Matty laat zich niet doen en zet Johnny met een paar raak gekozen bewoordingen op zijn plaats. De truckchauffeur is helemaal onder de indruk. Terwijl Matty bijkomt van haar emoties in een warm bad, komt haar oudste dochter Vera (17) de telefoon brengen. Aan de lijn hangt Johnny die zich excuseert. Maar Matty moet zijn excuses niet. Hij mag naar de maan lopen! Enkele dagen later staat Johnny voor de deur. Hij weet Matty's ingedeukte kofferbak in een handomdraai te repareren. Voor de verbaasde ogen van Matty's kinderen slaan de vonken over tussen Matty en de veel jongere Johnny. Matty's ex-man Werner reageert jaloers. Hij is al vijf maanden van Matty weg en schuift het tekenen van de echtscheidingspapieren steeds voor zich uit.
Terwijl Jefferson Airplane op de radio klinkt, valt het leven van de Joodse professor Larry Gopnik in 1967 uit elkaar. Zijn vrouw wil van hem scheiden, zijn dochter steelt geld van hem voor een neuscorrectie en zijn zoon houdt zich bezig met rock-'n-roll en blowt liever met z'n vrienden dan dat hij zich op z'n Bar Mitswa voorbereidt. Daarnaast zit hij opgescheept met zijn sociaal gehandicapte broer die weigert het huis te verlaten en wordt zijn hoofd ook nog eens op hol gebracht door de beeldschone, naakt zonnebadende buurvrouw.
Russ Duritz is een drukke zakenman met weinig vrienden en een slechte band met z'n familie. Op een avond zit er ineens een 8-jarige jongen in z'n huiskamer. Het blijkt de jongere versie van Russ te zijn. Kleine Rusty doet Russ weer beseffen hoe het was om kind te zijn, en zorgt ervoor dat Russ z'n leven betert.
Julien Noble is een huurmoordenaar, Danny Wright een getrouwde zakenman. Deze nogal verschillende personen krijgen een ongewone vriendschap wanneer ze elkaar ontmoeten in Mexico City. Hun wegen lijken echter te scheiden wanneer Julien Danny wil betrekken bij een aanslag.
George Banks is nog maar net bekomen van zijn dochters trouwdag, als de lieve meid hem komt vertellen dat ze zwanger is. Hij ziet het niet zitten om nu al grootvader te worden. De schrik wordt echter groter als zijn vrouw Nina Banks hem vertelt dat ze ook zwanger is. De ramp is compleet als ze Franck Eggelhoffer weer inhuren om een dubbel welkomstfeest voor de baby's te organiseren.
Dave Spritz is een succesvolle weerman in Chicago. Hij werkt voor een groot televisiestation en heeft eigenlijk weinig te klagen. Ware het niet dat zijn privéleven een zooitje is. Hij is gescheiden van zijn wat neurotische vrouw, hij heeft geen band met zijn puberzoon en probeert de band die hij heeft met zijn ongelukkige, te zware dochtertje krampachtig te verbeteren. Zijn relatie met zijn vader, een intellectueel die ernstig ziek blijkt te zijn, is ook verre van liefdevol. Wanneer Dave een geslaagde auditie doet voor de weermanpositie bij een grote landelijke zender en hij naar New York moet verhuizen, slaat de grote twijfel toe. Hoe harder hij probeert het contact met zijn familie op orde te krijgen, hoe meer hij zich realiseert dat het leven al net zo onvoorspelbaar is als het weer.
Een groep vrienden van middelbare leeftijd met een doorsnee leventje brengt hun vrije tijd door met het rijden op hun stoere 'bikes' en het zich identificeren met de wereld van de échte motorrijders. Wanneer ze op een reisje per motor in New Mexico belanden en het daar aan de stok krijgen met de bende Del Fuegos, wordt het opeens allemaal een stuk minder leuk.
'Het leven begint wanneer je veertig bent' plegen de vrienden van George Webber met plezier te zeggen. Maar na er twee jaar diep over nagedacht te hebben, is George zelf ervan overtuigd dat ze liegen alsof het gedrukt staat.
Een filmproducer in Hollywood (Robert de Niro) probeert zich te manoeuvreren langs de valkuilen van de filmindustrie. Hij moet binnen twee weken zowel zijn nieuwste film maken, de vorige film zien te monteren tot een acceptabel niveau voor het Cannes filmfestival en allerlei problemen met zijn ex-vrouw oplossen.
Gary, een popartiest die ooit in beter gewaardeerde kringen vertoefde, verdoet zijn tijd met het componeren van radio-jingles en belandt zo in een midlife-crisis. Zijn vrouw Dora is hem daarbij niet echt een steun en ze groeien daardoor uit elkaar. Dan komt hij op een dag Anna tegen, die letterlijk de vrouw van zijn dromen blijkt te zijn.
Na een geslaagde missie tegen generaal Suitor wordt de ruimtewarrior Shep Ramsey op verplicht verlof gestuurd. Omdat hij ook nog eens problemen heeft met zijn ruimtetuig, moet hij landen op de dichtstbijzijnde planeet: Aarde. Daar wekt Shep, door zijn vreemde manier van doen, de nieuwsgierigheid van gezinshoofd Charlie Wilcox op. Die ontdekt het ruimtetuig en de wapens van Shep. Hij 'leent' wat van Ramsey's uitrusting en redt een meisje uit de handen van een bende misdadigers, maar richt uiteindelijk meer kwaad aan dan goed...