Voor de buitenwereld lijkt het alsof Lester Burnham een perfect leventje leidt: een mooi huis, goede baan, mooie vrouw, en een leuke dochter. In werkelijkheid raakt Lester echter in een steeds diepere depressie.
DJay is een klein pooiertje uit Memphis die verwoede pogingen doet een carrière als rapper van de grond te krijgen. Hij probeert zijn debuutalbum op de markt te krijgen, met behulp van zijn vrienden uit de 'hood'. Wanneer hij hoort dat rap-superster Skinny Black de omgeving zal bezoeken, zet DJay een plannetje op poten om de aandacht van de ster te krijgen.
Étienne, Daniel, Simon en Bouly zijn vier vrolijke veertigers, die uitstekend met elkaar kunnen opschieten. Alleen Etienne heeft nog geen problemen gehad met zijn vrouw, maar dat verandert wanneer de knappe Charlotte zijn weg kruist. Hij raakt hopeloos verliefd op de knappe vrouw die hij toevallig ontmoet heeft en hij maakt zich in het vuur van zijn veroveringsstrijd totaal belachelijk.
Grady Tripp, professor aan een universiteit, heeft last van een "writers block". Ondertussen is hij samen met een student op zoek naar een jasje dat van Marilyn Monroe is geweest, en is een studente verliefd op hem.
Jack Campbell heeft het helemaal voorelkaar: een perfecte job, luxe penthouse, een Ferrari, en zijn firma staat op het punt een belangrijke deal te maken. Na kerstavond wordt Jack wakker in een ander bed, naast zijn vroegere vriendin en met kinderen. Hij komt erachter dat hij meemaakt hoe zijn leven eruit had kunnen zien als hij vroeger een andere beslissing had genomen.
De Grieks-Amerikaanse Toula Portakalos (Nia Vardalos) is duidelijk het zorgenkindje van de familie. Ze is 30 jaar, is niet getrouwd en heeft nog geen kinderen op de wereld gezet, terwijl dat toch het levensdoel van de Griekse vrouw is? Als alle bemoeienissen van haar familie haar teveel worden en ze de niet-Griekse Ian (John Corbett) ontmoet, besluit ze haar leven drastisch om te gooien. Ze ondergaat een totale metamorfose, verlaat het oude vertrouwde Griekse familierestaurant en besluit te trouwen met Ian. Binnen haar familie ontstaat hierdoor echter grote paniek...
Julien Noble is een huurmoordenaar, Danny Wright een getrouwde zakenman. Deze nogal verschillende personen krijgen een ongewone vriendschap wanneer ze elkaar ontmoeten in Mexico City. Hun wegen lijken echter te scheiden wanneer Julien Danny wil betrekken bij een aanslag.
Dan Foreman wordt gedegradeerd van zijn baan als hoofd advertentieverkoop voor een belangrijk tijdschrift, als zijn bedrijf wordt overgenomen. Zijn nieuwe baas, Carter, is veel jonger dan hij en leidt het bedrijf volgens de theorie van synergie in de onderneming. Dit veroorzaakt een conflict van managementstijlen. Dans privéleven staat bovendien op z'n kop wanneer zijn vrouw na jaren weer zwanger blijkt te zijn. Dan blijkt ook nog eens dat zijn nieuwe baas een affaire met zijn dochter is begonnen.
'Het leven begint wanneer je veertig bent' plegen de vrienden van George Webber met plezier te zeggen. Maar na er twee jaar diep over nagedacht te hebben, is George zelf ervan overtuigd dat ze liegen alsof het gedrukt staat.
Een filmproducer in Hollywood (Robert de Niro) probeert zich te manoeuvreren langs de valkuilen van de filmindustrie. Hij moet binnen twee weken zowel zijn nieuwste film maken, de vorige film zien te monteren tot een acceptabel niveau voor het Cannes filmfestival en allerlei problemen met zijn ex-vrouw oplossen.
Freek (Daniël Boissevain) heeft een mooie vrouw, een geadopteerde zoon en succes in zijn werk als reclameman en mediagoeroe. Maar hij is niet tevreden. Hij wordt hopeloos verliefd op de mysterieuze jonge vrouw Alberta (Jamie Grant). Een ontsnapping met haar naar de gelijknamige streek in Canada om de magnifieke landschappen daar te schilderen, moet als medicijn tegen zijn midlifecrisis dienen. Helaas verveelt Alberta zich al snel in het huisje in de bossen. Freek komt er tegen wil en dank achter dat hij niet de succesvolle man is die hij dacht te zijn. En zo wordt zijn midlifecrisis een zenuwslopende affaire.
Een Texaanse begint aan een reis door het hele land in de hoop het lege hok te vinden dat ze steeds in visioenen ziet.